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Vía dependiente de AMPc


En el campo de la biología molecular , la vía dependiente de AMPc , también conocida como vía de la adenilil ciclasa , es una cascada de señalización desencadenada por un receptor acoplado a proteína G que se utiliza en la comunicación celular . [1]

Descubrimiento

El cAMP fue descubierto por Earl Sutherland y Ted Rall a mediados de la década de 1950. El cAMP se considera un mensajero secundario junto con el Ca 2+ . Sutherland ganó el Premio Nobel en 1971 por su descubrimiento del mecanismo de acción de la epinefrina en la glucogenólisis, que requiere del cAMP como mensajero secundario. [2]

Mecanismo

Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una gran familia de proteínas integrales de membrana que responden a una variedad de estímulos extracelulares. Cada GPCR se une a un estímulo de ligando específico y es activado por éste, que varía en tamaño desde pequeñas moléculas de catecolaminas , lípidos o neurotransmisores hasta grandes hormonas proteicas. [3] Cuando un GPCR es activado por su ligando extracelular, se induce un cambio conformacional en el receptor que se transmite a un complejo de proteína G heterotrimérico intracelular unido . La subunidad alfa de G del complejo de proteína G estimulado intercambia GDP por GTP y se libera del complejo. [4]

En una vía dependiente de AMPc, la subunidad alfa G activada se une a una enzima llamada adenilato ciclasa y la activa , que, a su vez, cataliza la conversión de ATP en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). [5] Los aumentos en la concentración del segundo mensajero AMPc pueden conducir a la activación de

La enzima PKA también se conoce como enzima dependiente de AMPc porque se activa solo si hay AMPc presente. Una vez que la PKA se activa, fosforila varias otras proteínas, entre ellas: [10]

La especificidad de la señalización entre un GPCR y su objetivo molecular final a través de una vía dependiente de AMPc se puede lograr mediante la formación de un complejo multiproteico que incluye el GPCR, la adenilil ciclasa y la proteína efectora. [12]

Importancia

En los seres humanos, el AMPc actúa activando la proteína quinasa A (PKA, proteína quinasa dependiente de AMPc ), una de las primeras quinasas descubiertas. Tiene cuatro subunidades, dos catalíticas y dos reguladoras. El AMPc se une a las subunidades reguladoras. [13] Hace que se separen de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas se abren paso hasta el núcleo para influir en la transcripción. Otros efectos dependen principalmente de la proteína quinasa dependiente de AMPc , que varía según el tipo de célula.

La vía dependiente del AMPc es necesaria para muchos organismos vivos y procesos vitales. Muchas respuestas celulares diferentes están mediadas por el AMPc; estas incluyen el aumento de la frecuencia cardíaca, la secreción de cortisol y la descomposición del glucógeno y la grasa. El AMPc es esencial para el mantenimiento de la memoria en el cerebro, la relajación en el corazón y el agua absorbida en el riñón. [14] Esta vía puede activar enzimas y regular la expresión genética . La activación de enzimas preexistentes es un proceso mucho más rápido, mientras que la regulación de la expresión genética es mucho más larga y puede tardar hasta horas. La vía del AMPc se estudia a través de la pérdida de función (inhibición) y la ganancia de función (aumento) del AMPc.

Si la vía dependiente de AMPc no se controla, puede conducir en última instancia a una hiperproliferación, que puede contribuir al desarrollo y/o progresión del cáncer .

Activación

Los GPCR activados provocan un cambio conformacional en el complejo de proteína G unido, lo que da como resultado que la subunidad alfa de G s intercambie GDP por GTP y se separe de las subunidades beta y gamma. La subunidad alfa de G s , a su vez, activa la adenilil ciclasa, que convierte rápidamente el ATP en AMPc. Esto conduce a la activación de la vía dependiente del AMPc. Esta vía también puede activarse posteriormente activando directamente la adenilil ciclasa o la PKA.

Las moléculas que activan la vía del AMPc incluyen:

Desactivación

La subunidad alfa de G s cataliza lentamente la hidrólisis de GTP a GDP, que a su vez desactiva la proteína G s , cerrando así la vía del AMPc. La vía también puede desactivarse posteriormente inhibiendo directamente la adenilato ciclasa o desfosforilando las proteínas fosforiladas por PKA.

Las moléculas que inhiben la vía del AMPc incluyen:

[15]

Referencias

  1. ^ Bruce Alberts; Alexander Johnson; Julian Lewis; Martin Raff; Dennis Bray; Karen Hopkin; Keith Roberts; Peter Walter (2004). Biología celular esencial (2.ª ed.). Nueva York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3480-4.
  2. ^ Hofer, Aldebaran M.; Lefkimmiatis, Konstantinos (1 de octubre de 2007). "Calcio extracelular y AMPc: ¿Segundo mensajero como "tercero mensajero"?". Fisiología . 22 (5): 320–327. doi :10.1152/physiol.00019.2007. ISSN  1548-9213. PMID  17928545.
  3. ^ Willoughby, Debbie; Cooper, Dermot MF (1 de julio de 2007). "Organización y regulación de Ca2+ de las adenilil ciclasas en microdominios de AMPc". Physiological Reviews . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi :10.1152/physrev.00049.2006. ISSN  0031-9333. PMID  17615394. 
  4. ^ Willoughby, Debbie; Cooper, Dermot MF (1 de julio de 2007). "Organización y regulación de Ca2+ de las adenilil ciclasas en microdominios de AMPc". Physiological Reviews . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi :10.1152/physrev.00049.2006. ISSN  0031-9333. PMID  17615394. 
  5. ^ Hanoune J, Defer N (2001). "Regulación y función de las isoformas de la adenilil ciclasa". Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . 41 : 145–74. doi :10.1146/annurev.pharmtox.41.1.145. PMID  11264454.
  6. ^ Kaupp UB, Seifert R (julio de 2002). "Canales iónicos regulados por nucleótidos cíclicos". Physiol. Rev. 82 ( 3): 769–824. CiteSeerX 10.1.1.319.7608 . doi :10.1152/physrev.00008.2002. PMID  12087135. 
  7. ^ Bos JL (diciembre de 2006). "Proteínas Epac: objetivos multipropósito del AMPc". Trends Biochem. Sci . 31 (12): 680–6. doi :10.1016/j.tibs.2006.10.002. PMID  17084085.
  8. ^ Simrick S (abril de 2013). "Proteínas que contienen el dominio Popeye y modulación del marcapasos cardíaco mediada por estrés". Trends Cardiovasc. Med . 23 (7): 257–63. doi :10.1016/j.tcm.2013.02.002. PMC 4916994. PMID  23562093 . 
  9. ^ Meinkoth JL, Alberts AS, Went W, Fantozzi D, Taylor SS, Hagiwara M, Montminy M, Feramisco JR (noviembre de 1993). "Transducción de señales a través de la proteína quinasa dependiente de AMPc". Mol. Cell. Biochem . 127–128: 179–86. doi :10.1007/BF01076769. PMID  7935349. S2CID  24755283.
  10. ^ Walsh DA, Van Patten SM (diciembre de 1994). "Transducción de señales de vías múltiples por la proteína quinasa dependiente de AMPc". FASEB J . 8 (15): 1227–36. doi : 10.1096/fasebj.8.15.8001734 . PMID  8001734. S2CID  45750089.
  11. ^ Man, Heng-Ye; Sekine-Aizawa, Yoko; Huganir, Richard L. (27 de febrero de 2007). "Regulación del tráfico del receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico a través de la fosforilación de PKA de la subunidad 1 del receptor Glu". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 104 (9): 3579–3584. Bibcode :2007PNAS..104.3579M. doi : 10.1073/pnas.0611698104 . ISSN  0027-8424. PMC 1805611 . PMID  17360685. 
  12. ^ Davare MA, Avdonin V, Hall DD, Peden EM, Burette A, Weinberg RJ, Horne MC, Hoshi T, Hell JW (julio de 2001). "Un complejo de señalización del receptor adrenérgico β2 ensamblado con el canal Ca2 + Cav1.2". Science . 293 (5527): 98–101. doi :10.1126/science.293.5527.98. PMID  11441182.
  13. ^ Cheng, Xiaodong; Ji, Zhenyu; Tsalkova, Tamara; Mei, Fang (8 de noviembre de 2016). "Epac y PKA: una historia de dos receptores de AMPc intracelulares". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. doi :10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x. ISSN  1672-9145. PMC 2630796 . PMID  18604457. 
  14. ^ Cheng, Xiaodong; Ji, Zhenyu; Tsalkova, Tamara; Mei, Fang (8 de noviembre de 2016). "Epac y PKA: una historia de dos receptores de AMPc intracelulares". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. doi :10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x. ISSN  1672-9145. PMC 2630796 . PMID  18604457. 
  15. ^ Kamenetsky, Margarita; Middelhaufe, Sabine; Bank, Erin M.; Levin, Lonny R.; Buck, Jochen; Steegborn, Clemens (septiembre de 2006). "Detalles moleculares de la generación de AMPc en células de mamíferos: una historia de dos sistemas". Journal of Molecular Biology . 362 (4): 623–639. doi :10.1016/j.jmb.2006.07.045. PMC 3662476 . PMID  16934836.