El receptor de glutamato metabotrópico 3 (mGluR3) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) inhibidor acoplado a G i /G 0 [4] generalmente localizado en sitios presinápticos de neuronas en circuitos clásicos. [5] Sin embargo, en circuitos corticales superiores en primates, mGluR3 se localizan postsinápticamente, donde fortalecen en lugar de debilitar la conectividad sináptica. [6] En humanos, mGluR3 está codificado por el gen GRM3 . [7] [8] Los déficits en la señalización de mGluR3 se han relacionado con una cognición deteriorada en humanos, [9] y con un mayor riesgo de esquizofrenia, [10] en consonancia con su papel en expansión en la evolución cortical.
Estructura
En los seres humanos, el gen GRM3 del cromosoma 7 codifica el mGluR3. Se prevén al menos cinco isoformas codificadoras de proteínas en función de la información genómica. La proteína mGluR3 es una proteína transmembrana de siete pasos.
Función
El L-glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central y activa los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos. La neurotransmisión glutamatérgica está implicada en la mayoría de los aspectos de la función cerebral normal y puede verse alterada en muchas afecciones neuropatológicas. Los receptores de glutamato metabotrópicos son una familia de receptores acoplados a la proteína G, que se han dividido en tres grupos sobre la base de la homología de secuencia, los mecanismos putativos de transducción de señales y las propiedades farmacológicas. El grupo I incluye GRM1 y GRM5 y se ha demostrado que estos receptores activan la fosfolipasa C. El grupo II incluye GRM2 y GRM3, mientras que el grupo III incluye GRM4, GRM6, GRM7 y GRM8. Los receptores del grupo II y III están vinculados a la inhibición de la cascada de AMP cíclico, pero difieren en sus selectividades agonistas. [8]
Importancia clínica
Se ha descubierto que el receptor mGluR3 codificado por el gen GRM3 está asociado con una variedad de trastornos psiquiátricos, incluido el trastorno afectivo bipolar [11] y la esquizofrenia . [12] [10]
Se ha demostrado que una mutación en la secuencia Kozak del primer exón del gen GRM3 modifica la traducción y la transcripción de los constructos del gen GRM3 clonado y se asoció significativamente con el trastorno bipolar con una razón de probabilidades de 4,4. [11] Posteriormente, un marcador en GRM3 se implicó en un gran estudio de asociación del genoma completo de la esquizofrenia con una significación estadística de p<10 −9 . [13] Un estudio de seguimiento de la variante de la secuencia Kozak mostró que se asoció con un mayor riesgo de trastorno bipolar, esquizofrenia y alcoholismo. [14] El receptor mGluR3 codificado por GRM3 es diana de varios fármacos que se han utilizado en ensayos previos de esquizofrenia y trastorno de ansiedad. Los fármacos agonistas, antagonistas y moduladores alostéricos de mGluR3 ahora se pueden explorar como nuevos tratamientos para las enfermedades mentales. [11] Se han publicado otras evidencias científicas que muestran que el carbonato de litio, un fármaco antimaníaco bien establecido, también cambia la expresión del gen GRM3 en el cerebro del ratón después del tratamiento con carbonato de litio. [15]
Ligandos
Los moduladores de mGluR3 que son significativamente selectivos sobre la isoforma mGluR2 se conocen desde 2013.
Agonistas
con un esqueleto de biciclo[3.1.0]hexano
MGS-0028 [16]
LY404040 [17]
LY379268 [18]
LY354740 ; [19] su análogo (+)-C4α-metilo es un agonista de GluR2 / antagonista de GluR3 [20]
LY-2794193 [21]
Ácido ( R )-2-amino-4-(4-hidroxi[1,2,5]tiadiazol-3-il)butírico [22]
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