El receptor metabotrópico de glutamato 3 (mGluR3) es un receptor acoplado a proteína G ( GPCR) inhibidor G i /G 0 [4] generalmente localizado en sitios presinápticos de neuronas en circuitos clásicos. [5] Sin embargo, en los circuitos corticales superiores de los primates, los mGluR3 se localizan postsinápticamente, donde fortalecen en lugar de debilitar la conectividad sináptica. [6] En humanos, mGluR3 está codificado por el gen GRM3 . [7] [8] Los déficits en la señalización de mGluR3 se han relacionado con un deterioro de la cognición en humanos, [9] y con un mayor riesgo de esquizofrenia, [10] en consonancia con su papel cada vez mayor en la evolución cortical.
Estructura
En humanos, mGluR3 está codificado por el gen GRM3 en el cromosoma 7. Se predicen al menos cinco isoformas codificantes de proteínas basándose en información genómica. La proteína mGluR3 es una proteína transmembrana de siete pasos.
Función
El L-glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central y activa los receptores de glutamato tanto ionotrópicos como metabotrópicos. La neurotransmisión glutamatérgica está involucrada en la mayoría de los aspectos de la función cerebral normal y puede verse alterada en muchas condiciones neuropatológicas. Los receptores metabotrópicos de glutamato son una familia de receptores acoplados a proteína G, que se han dividido en tres grupos según la homología de secuencia, los supuestos mecanismos de transducción de señales y las propiedades farmacológicas. El grupo I incluye GRM1 y GRM5 y se ha demostrado que estos receptores activan la fosfolipasa C. El grupo II incluye GRM2 y GRM3, mientras que el grupo III incluye GRM4, GRM6, GRM7 y GRM8. Los receptores de los grupos II y III están relacionados con la inhibición de la cascada de AMP cíclico pero difieren en sus selectividades agonistas. [8]
Significación clínica
Se ha descubierto que el receptor mGluR3 codificado por el gen GRM3 está asociado con una variedad de trastornos psiquiátricos, incluido el trastorno afectivo bipolar [11] y la esquizofrenia . [12] [10]
Se demostró que una mutación en la secuencia de Kozak en el primer exón del gen GRM3 cambia la traducción y la transcripción de construcciones del gen GRM3 clonado y se asoció significativamente con el trastorno bipolar con un índice de probabilidades de 4,4. [11] Posteriormente, un marcador en GRM3 estuvo implicado en un gran estudio de asociación de todo el genoma de la esquizofrenia con una significación estadística de p<10 −9 . [13] Un estudio de seguimiento de la variante de la secuencia de Kozak mostró que estaba asociada con un mayor riesgo de trastorno bipolar, esquizofrenia y alcoholismo. [14] El receptor mGluR3 codificado por GRM3 es atacable por varios fármacos que se han utilizado en ensayos anteriores de esquizofrenia y trastorno de ansiedad. Los fármacos agonistas, antagonistas y moduladores alostéricos de mGluR3 ahora pueden explorarse como nuevos tratamientos para las enfermedades mentales. [11] Se ha publicado otra evidencia científica que muestra que el bien establecido fármaco antimaníaco carbonato de litio también cambia la expresión del gen GRM3 en el cerebro del ratón después del tratamiento con carbonato de litio. [15]
Ligandos
Los moduladores de mGluR3 que son significativamente selectivos sobre la isoforma mGluR2 se conocen desde 2013.
Agonistas
con un esqueleto de biciclo[3.1.0]hexano
MGS-0028 [16]
LY404040 [17]
LY379268 [18]
LY354740 ; [19] su análogo (+)-C4α-metilo es un agonista de GluR2/antagonista de GluR3 [20]
LY-2794193 [21]
Ácido ( R )-2-amino-4-(4-hidroxi[1,2,5]tiadiazol-3-il)butírico [22]
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