Un carcinógeno ( / k ɑːr ˈ s ɪ n ə dʒ ən / ) es cualquier agente que promueve el desarrollo del cáncer . [1] Los carcinógenos pueden incluir productos químicos sintéticos , sustancias naturales, agentes físicos como la radiación ionizante y no ionizante y agentes biológicos como virus y bacterias . [2] La mayoría de los carcinógenos actúan creando mutaciones en el ADN que alteran los procesos normales de una célula para regular el crecimiento, lo que lleva a una proliferación celular descontrolada. [1] Esto ocurre cuando los procesos de reparación del ADN de la célula no identifican el daño del ADN, lo que permite que el defecto se transmita a las células hijas . El daño se acumula con el tiempo. Este suele ser un proceso de varios pasos durante el cual los mecanismos reguladores dentro de la célula se desmantelan gradualmente, lo que permite una división celular descontrolada . [2]
Los mecanismos específicos de la actividad carcinógena son únicos para cada agente y tipo de célula. Sin embargo, los carcinógenos se pueden clasificar en general como dependientes de la activación e independientes de la activación, lo que se relaciona con la capacidad del agente para interactuar directamente con el ADN. [3] Los agentes dependientes de la activación son relativamente inertes en su forma original, pero se bioactivan en el cuerpo en metabolitos o intermediarios capaces de dañar el ADN humano. [4] Estos también se conocen como carcinógenos de "acción indirecta". Los ejemplos de carcinógenos dependientes de la activación incluyen hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), aminas aromáticas heterocíclicas y micotoxinas . Los carcinógenos independientes de la activación, o carcinógenos de "acción directa", son aquellos que son capaces de dañar directamente el ADN sin ninguna modificación de su estructura molecular. Estos agentes suelen incluir grupos electrofílicos que reaccionan fácilmente con la carga negativa neta de las moléculas de ADN. [3] Los ejemplos de carcinógenos independientes de la activación incluyen luz ultravioleta , radiación ionizante y agentes alquilantes . [4]
El tiempo que transcurre desde la exposición a un carcinógeno hasta el desarrollo del cáncer se conoce como período de latencia . En el caso de la mayoría de los tumores sólidos en humanos, el período de latencia es de entre 10 y 40 años, según el tipo de cáncer. [5] En el caso de los cánceres de la sangre, el período de latencia puede ser tan breve como dos años. [5] Debido a los períodos de latencia prolongados, la identificación de carcinógenos puede ser un desafío.
Varias organizaciones revisan y evalúan la evidencia científica acumulada sobre la carcinogenicidad potencial de sustancias específicas. La más importante de ellas es la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC). La IARC publica rutinariamente monografías en las que se evalúan sustancias específicas por su potencial carcinogenicidad para los humanos y posteriormente se clasifican en uno de cuatro grupos: Grupo 1: carcinógeno para los humanos, Grupo 2A: probablemente carcinógeno para los humanos, Grupo 2B: posiblemente carcinógeno para los humanos y Grupo 3: no clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para los humanos. [6] Otras organizaciones que evalúan la carcinogenicidad de sustancias incluyen el Programa Nacional de Toxicología del Servicio de Salud Pública de los EE. UU. , NIOSH , la Conferencia Estadounidense de Higienistas Industriales Gubernamentales y otras. [7]
Existen numerosas fuentes de exposición a carcinógenos, incluida la radiación ultravioleta del sol, el gas radón [8] emitido en sótanos residenciales, contaminantes ambientales como la clordecona , el humo del cigarrillo y la ingestión de algunos tipos de alimentos como el alcohol y las carnes procesadas . [9] Las exposiciones ocupacionales representan una fuente importante de carcinógenos con un estimado de 666.000 muertes anuales en todo el mundo atribuibles a cánceres relacionados con el trabajo. [10] Según NIOSH , entre el 3 y el 6% de los cánceres en todo el mundo se deben a exposiciones ocupacionales. [5] Los carcinógenos ocupacionales bien establecidos incluyen el cloruro de vinilo y el hemangiosarcoma del hígado, el benceno y la leucemia , los tintes de anilina y el cáncer de vejiga , el amianto y el mesotelioma , los hidrocarburos aromáticos policíclicos y el cáncer escrotal entre los deshollinadores, por nombrar algunos.
La CERCLA identifica a todos los radionucleidos como carcinógenos, aunque la naturaleza de la radiación emitida ( alfa , beta , gamma o neutrón y la fuerza radiactiva), su consiguiente capacidad para causar ionización en los tejidos y la magnitud de la exposición a la radiación determinan el peligro potencial. La carcinogenicidad de la radiación depende del tipo de radiación, el tipo de exposición y la penetración. Por ejemplo, la radiación alfa tiene baja penetración y no es un peligro fuera del cuerpo, pero los emisores son cancerígenos cuando se inhalan o ingieren. Por ejemplo, Thorotrast , una suspensión (incidentalmente radiactiva) utilizada anteriormente como medio de contraste en diagnósticos de rayos X , es un potente carcinógeno humano conocido por su retención dentro de varios órganos y la emisión persistente de partículas alfa. La radiación ionizante de bajo nivel puede inducir daño irreparable al ADN (lo que lleva a errores replicacionales y transcripcionales necesarios para la neoplasia o puede desencadenar interacciones virales) lo que lleva al envejecimiento prematuro y al cáncer . [11] [12] [13]
No todos los tipos de radiación electromagnética son cancerígenos. Se cree que las ondas de baja energía del espectro electromagnético , incluidas las ondas de radio , las microondas , la radiación infrarroja y la luz visible , no lo son, porque no tienen suficiente energía para romper los enlaces químicos. La evidencia de los efectos cancerígenos de la radiación no ionizante no es generalmente concluyente , aunque hay algunos casos documentados de técnicos de radar con una exposición prolongada a altas radiaciones que experimentaron una incidencia de cáncer significativamente mayor. [14]
La radiación de alta energía, incluida la radiación ultravioleta (presente en la luz solar ), generalmente es cancerígena si se recibe en dosis suficientes. Para la mayoría de las personas, las radiaciones ultravioleta de la luz solar son la causa más común de cáncer de piel. En Australia, donde las personas de piel clara suelen estar expuestas a una luz solar intensa, el melanoma es el cáncer más común diagnosticado en personas de 15 a 44 años. [15] [16]
Las sustancias o alimentos irradiados con electrones o radiaciones electromagnéticas (como microondas, rayos X o gamma) no son cancerígenos. [17] Por el contrario, la radiación neutrónica no electromagnética producida en el interior de los reactores nucleares puede producir radiación secundaria a través de la transmutación nuclear .
El alcohol es un carcinógeno de cabeza y cuello, esófago, hígado, colon y recto, y mama. Tiene un efecto sinérgico con el humo del tabaco en el desarrollo de cánceres de cabeza y cuello. En los Estados Unidos, aproximadamente el 6% de los cánceres y el 4% de las muertes por cáncer son atribuibles al consumo de alcohol. [18]
Los productos químicos utilizados en la carne procesada y curada, como algunas marcas de tocino, salchichas y jamón, pueden producir carcinógenos. [19] Por ejemplo, los nitritos utilizados como conservantes de alimentos en la carne curada, como el tocino, también se han considerado cancerígenos y tienen vínculos demográficos, pero no causales, con el cáncer de colon. [20]
Cocinar alimentos a altas temperaturas, por ejemplo asar o hacer barbacoas , también puede provocar la formación de cantidades minúsculas de muchos carcinógenos potentes que son comparables a los que se encuentran en el humo del cigarrillo (es decir, benzo[ a ]pireno ). [21] La carbonización de los alimentos se parece a la coquización y la pirólisis del tabaco , y produce carcinógenos. Hay varios productos de pirólisis cancerígenos, como los hidrocarburos aromáticos polinucleares, que son convertidos por enzimas humanas en epóxidos , que se adhieren permanentemente al ADN. Cocinar previamente las carnes en un horno microondas durante 2 a 3 minutos antes de asarlas acorta el tiempo en la sartén caliente y elimina los precursores de aminas heterocíclicas (HCA), lo que puede ayudar a minimizar la formación de estos carcinógenos. [22]
Freír, asar o tostar alimentos a altas temperaturas, especialmente alimentos ricos en almidón, hasta que se forme una costra tostada genera acrilamidas . Este descubrimiento en 2002 provocó preocupaciones sanitarias internacionales. Sin embargo, investigaciones posteriores han descubierto que no es probable que las acrilamidas presentes en alimentos quemados o muy cocinados provoquen cáncer en humanos; Cancer Research UK clasifica la idea de que los alimentos quemados causan cáncer como un "mito". [23]
Se sabe que varios agentes biológicos son carcinógenos.
La aflatoxina B 1 , una toxina producida por el hongo Aspergillus flavus , que es un contaminante común de los granos y frutos secos almacenados , es una causa conocida de cáncer hepatocelular . Se sabe que la bacteria H. Pylori causa cáncer de estómago y linfoma MALT . [24] Las hepatitis B y C están asociadas con el desarrollo de cáncer hepatocelular. El VPH es la causa principal de cáncer de cuello uterino .
El humo del tabaco contiene al menos 70 carcinógenos conocidos y está implicado en el desarrollo de numerosos tipos de cáncer, incluidos los de pulmón, laringe, esófago, estómago, riñón, páncreas, hígado, vejiga, cuello uterino, colon, recto y sangre. [25] Los carcinógenos potentes que se encuentran en el humo del cigarrillo incluyen hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP, como el benzo(a)pireno), benceno y nitrosamina . [26] [27]
Dado que las poblaciones de trabajadores tienen más probabilidades de estar expuestas de manera constante, y a menudo de alto nivel, a sustancias químicas que rara vez se encuentran en la vida normal, gran parte de la evidencia de la carcinogenicidad de agentes específicos se deriva de estudios de trabajadores. [10]
Carcinógenos seleccionados
Los carcinógenos se pueden clasificar como genotóxicos o no genotóxicos. Las genotoxinas causan daño genético irreversible o mutaciones al unirse al ADN . Las genotoxinas incluyen agentes químicos como la N-nitroso-N-metilurea (NMU) o agentes no químicos como la luz ultravioleta y la radiación ionizante . Ciertos virus también pueden actuar como carcinógenos al interactuar con el ADN.
Las toxinas no genotóxicas no afectan directamente al ADN, pero actúan de otras maneras para promover el crecimiento. Entre ellas se encuentran las hormonas y algunos compuestos orgánicos. [35]
La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) es un organismo intergubernamental creado en 1965, que forma parte de la Organización Mundial de la Salud de las Naciones Unidas . Tiene su sede en Lyon , Francia . Desde 1971 ha publicado una serie de Monografías sobre la Evaluación de los Riesgos Carcinógenos para los Humanos [36] que han sido muy influyentes en la clasificación de posibles carcinógenos.
El Sistema Globalmente Armonizado de Clasificación y Etiquetado de Productos Químicos (SGA) es una iniciativa de las Naciones Unidas que pretende armonizar los distintos sistemas de evaluación del riesgo químico que existen actualmente (a marzo de 2009) en todo el mundo. Clasifica los carcinógenos en dos categorías, de las cuales la primera puede dividirse a su vez en subcategorías si así lo desea la autoridad reguladora competente:
El Programa Nacional de Toxicología del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. tiene el mandato de producir un Informe bienal sobre carcinógenos . [37] A partir de agosto de 2024, la última edición fue el 15.º informe (2021). [38] Clasifica los carcinógenos en dos grupos:
La Conferencia Estadounidense de Higienistas Industriales Gubernamentales (ACGIH) es una organización privada conocida por su publicación de valores límite umbral (TLV) para la exposición ocupacional y monografías sobre los riesgos químicos en el lugar de trabajo. Evalúa la carcinogenicidad como parte de una evaluación más amplia de los riesgos laborales de las sustancias químicas.
La clasificación de la Unión Europea de carcinógenos se recoge en el Reglamento (CE) nº 1272/2008 y consta de tres categorías: [39]
La antigua clasificación de carcinógenos de la Unión Europea estaba contenida en la Directiva sobre sustancias peligrosas y la Directiva sobre preparados peligrosos . También constaba de tres categorías:
Este sistema de evaluación se está eliminando gradualmente en favor del sistema GHS (véase más arriba), al que es muy similar en cuanto a definiciones de categorías.
En 1999, Safe Work Australia publicó , bajo el nombre de NOHSC, los Criterios aprobados para clasificar sustancias peligrosas [NOHSC:1008(1999)]. [40] La sección 4.76 de este documento describe los criterios para clasificar los carcinógenos aprobados por el gobierno australiano. Esta clasificación consta de tres categorías:
En esta sección se describen brevemente los carcinógenos implicados como los principales agentes causales de los cuatro cánceres más comunes en todo el mundo. Estos cuatro cánceres son el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el cáncer de colon y el cáncer de estómago. En conjunto, representan alrededor del 41% de la incidencia mundial de cáncer y el 42% de las muertes por cáncer (para obtener información más detallada sobre los carcinógenos implicados en estos y otros cánceres, consulte las referencias [41] ).
El cáncer de pulmón (carcinoma pulmonar) es el cáncer más común en el mundo, tanto en términos de casos (1,6 millones de casos; 12,7% del total de casos de cáncer) como de muertes (1,4 millones de muertes; 18,2% del total de muertes por cáncer). [42] El cáncer de pulmón es causado en gran medida por el humo del tabaco. Las estimaciones de riesgo de cáncer de pulmón en los Estados Unidos indican que el humo del tabaco es responsable del 90% de los cánceres de pulmón. Hay otros factores implicados en el cáncer de pulmón, y estos factores pueden interactuar sinérgicamente con el tabaquismo de modo que el riesgo atribuible total suma más del 100%. Estos factores incluyen la exposición ocupacional a carcinógenos (alrededor del 9-15%), radón (10%) y contaminación del aire exterior (1-2%). [43]
El humo del tabaco es una mezcla compleja de más de 5.300 sustancias químicas identificadas. Los carcinógenos más importantes del humo del tabaco se han determinado mediante un enfoque de "margen de exposición". [44] Utilizando este enfoque, los compuestos tumorígenos más importantes del humo del tabaco fueron, en orden de importancia, acroleína , formaldehído , acrilonitrilo , 1,3-butadieno, cadmio, acetaldehído, óxido de etileno e isopreno. La mayoría de estos compuestos causan daño al ADN formando aductos de ADN o induciendo otras alteraciones en el ADN. [ cita requerida ] Los daños en el ADN están sujetos a una reparación del ADN propensa a errores o pueden causar errores de replicación. Dichos errores en la reparación o replicación pueden dar lugar a mutaciones en genes supresores de tumores u oncogenes que conducen al cáncer.
El cáncer de mama es el segundo cáncer más común [(1,4 millones de casos, 10,9%), pero ocupa el quinto lugar como causa de muerte (458.000, 6,1%)]. [42] El aumento del riesgo de cáncer de mama se asocia con niveles sanguíneos persistentemente elevados de estrógeno . [45] El estrógeno parece contribuir a la carcinogénesis mamaria mediante tres procesos: (1) el metabolismo del estrógeno a carcinógenos genotóxicos y mutagénicos, (2) la estimulación del crecimiento tisular y (3) la represión de las enzimas de desintoxicación de fase II que metabolizan ROS, lo que conduce a un mayor daño oxidativo del ADN. [46] [47] [48]
El principal estrógeno en humanos, el estradiol , puede metabolizarse a derivados de quinona que forman aductos con el ADN. [49] Estos derivados pueden causar despurinización, la eliminación de bases de la cadena principal de fosfodiéster del ADN, seguida de una reparación o replicación inexacta del sitio apurínico que conduce a la mutación y, finalmente, al cáncer. Este mecanismo genotóxico puede interactuar en sinergia con la proliferación celular persistente mediada por el receptor de estrógeno para finalmente causar cáncer de mama. [49] Los antecedentes genéticos, las prácticas dietéticas y los factores ambientales también probablemente contribuyan a la incidencia del daño al ADN y al riesgo de cáncer de mama.
El consumo de alcohol también se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de mama. [50]
El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común [1,2 millones de casos (9,4%), 608.000 muertes (8,0%)]. [42] El humo del tabaco puede ser responsable de hasta el 20% de los cánceres colorrectales en los Estados Unidos. [51] Además, evidencia sustancial implica a los ácidos biliares como un factor importante en el cáncer de colon. Doce estudios (resumidos en Bernstein et al. [52] ) indican que los ácidos biliares ácido desoxicólico (DCA) o ácido litocólico (LCA) inducen la producción de especies reactivas de oxígeno o especies reactivas de nitrógeno que dañan el ADN en células de colon humanas o animales. Además, 14 estudios mostraron que el DCA y el LCA inducen daño al ADN en las células del colon. También 27 estudios informaron que los ácidos biliares causan muerte celular programada ( apoptosis ).
El aumento de la apoptosis puede dar lugar a la supervivencia selectiva de células resistentes a la inducción de la apoptosis. [52] Las células del colon con capacidad reducida para sufrir apoptosis en respuesta al daño del ADN tenderían a acumular mutaciones, y dichas células pueden dar lugar al cáncer de colon. [52] Los estudios epidemiológicos han descubierto que las concentraciones de ácidos biliares fecales aumentan en poblaciones con una alta incidencia de cáncer de colon. Los aumentos dietéticos de la grasa total o la grasa saturada dan lugar a un aumento de DCA y LCA en las heces y a una mayor exposición del epitelio del colon a estos ácidos biliares. Cuando se añadió el ácido biliar DCA a la dieta estándar de ratones de tipo salvaje, se indujo un cáncer de colon invasivo en el 56% de los ratones después de 8 a 10 meses. [53] En general, la evidencia disponible indica que el DCA y el LCA son carcinógenos que dañan el ADN de importancia central en el cáncer de colon.
El cáncer de estómago es el cuarto cáncer más común [990.000 casos (7,8%), 738.000 muertes (9,7%)]. [42] La infección por Helicobacter pylori es el principal factor causal del cáncer de estómago. La gastritis crónica (inflamación) causada por H. pylori suele ser duradera si no se trata. La infección de las células epiteliales gástricas con H. pylori produce un aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). [54] [55] Las ROS causan daño oxidativo del ADN, incluida la principal alteración de la base 8-hidroxidesoxiguanosina (8-OHdG). La 8-OHdG resultante de las ROS aumenta en la gastritis crónica. La base de ADN alterada puede causar errores durante la replicación del ADN que tienen potencial mutagénico y carcinógeno. Por lo tanto, las ROS inducidas por H. pylori parecen ser los principales carcinógenos en el cáncer de estómago porque causan daño oxidativo del ADN que conduce a mutaciones carcinógenas.
También se cree que la dieta es un factor que contribuye al cáncer de estómago: en Japón, donde los alimentos encurtidos muy salados son populares, la incidencia de cáncer de estómago es alta. La carne en conserva, como el tocino, las salchichas y el jamón, aumenta el riesgo, mientras que una dieta rica en frutas frescas, verduras, guisantes, frijoles, cereales, nueces, semillas, hierbas y especias reducirá el riesgo. El riesgo también aumenta con la edad. [56]
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