Un antagonista del receptor cannabinoide , también conocido simplemente como antagonista cannabinoide o como anticannabinoide , es un tipo de fármaco cannabinoidérgico que se une a los receptores cannabinoides (CBR) y previene su activación por los endocannabinoides . Incluyen antagonistas , agonistas inversos y anticuerpos de CBR. El descubrimiento del sistema endocannabinoide condujo al desarrollo de antagonistas del receptor CB 1. El primer agonista inverso de CBR, rimonabant , se describió en 1994. Rimonabant bloquea el receptor CB 1 de forma selectiva y se ha demostrado que disminuye la ingesta de alimentos y regula el aumento de peso corporal. La prevalencia de la obesidad en todo el mundo está aumentando drásticamente y tiene un gran impacto en la salud pública . La falta de fármacos eficientes y bien tolerados para curar la obesidad ha provocado un mayor interés en la investigación y el desarrollo de antagonistas de CBR. [1] [2] El cannabidiol (CBD), un cannabinoide natural y antagonista no competitivo de los receptores CB 1 /CB 2 , así como la Δ 9 -tetrahidrocannabivarina (THCV), un cannabinoide natural, modulan los efectos del THC mediante el bloqueo directo de los receptores cannabinoides CB 1 , comportándose así como agonistas inversos del receptor CB 1 de primera generación , como el rimonabant . El CBD es un ligando CB 1 de muy baja afinidad , que sin embargo puede afectar la actividad del receptor CB 1 in vivo de manera indirecta, mientras que el THCV es un ligando del receptor CB 1 de alta afinidad y un potente antagonista in vitro y, sin embargo, solo ocasionalmente produce efectos in vivo resultantes del antagonismo del receptor CB 1 . El THCV también tiene una alta afinidad por los receptores CB 2 y señala como un agonista parcial , diferenciándose tanto del CBD como del rimonabant. [3]
Durante siglos, el hachís y la marihuana del cáñamo indio Cannabis sativa L. se han utilizado con fines medicinales y recreativos. [4] [5] En 1840, Schlesinger S. fue aparentemente el primer investigador en obtener un extracto activo de las hojas y flores del cáñamo. [6] Unos años más tarde, en 1848, Decourtive E. describió la preparación de un extracto de etanol que al evaporar el disolvente daba una resina oscura, a la que llamó "cannabina". [7] [8] En 1964, el principal componente activo de C. sativa L., Δ 9 -tetrahidrocannabinol ( THC ), fue aislado y sintetizado por el laboratorio de Mechoulam . [4] [9] Dos tipos de receptores cannabinoides , CB 1 y CB 2 , responsables de los efectos del THC fueron descubiertos y clonados a principios de la década de 1990. [1] [10] Una vez descubiertos los receptores cannabinoides, se hizo importante establecer si sus agonistas se producen de forma natural en el cuerpo. Esta búsqueda condujo al descubrimiento del primer cannabinoide endógeno (endocannabinoide), la anandamida (araquidonoil etanolamida). Más tarde se encontraron otros endocannabinoides, por ejemplo, el 2-AG (2-araquidonoil glicerol). [4] Estos hallazgos plantearon más preguntas sobre el papel farmacológico y fisiológico del sistema cannabinoide. Esto reavivó la investigación sobre los antagonistas de los receptores cannabinoides que se esperaba que ayudaran a responder estas preguntas. [10] El uso del agonista cannabinoide, el THC, en sus muchas preparaciones para aumentar el apetito es un hecho bien conocido. Este hecho condujo a la extensión lógica de que el bloqueo de los receptores cannabinoides podría ser útil para disminuir el apetito y la ingesta de alimentos. [11] Entonces se descubrió que el bloqueo del receptor CB 1 representaba un nuevo objetivo farmacológico. El primer antagonista / agonista inverso específico del receptor CB 1 fue rimonabant , descubierto en 1994. [10] [11] [12]
El sistema cannabinoide endógeno incluye receptores cannabinoides, sus ligandos endógenos (endocannabinoides) y enzimas para su síntesis y degradación. [13]
Existen dos tipos principales de receptores asociados con el sistema de señalización endocannabinoide: el receptor cannabinoide 1 (CB 1 ) y el 2 ( CB 2 ). Ambos receptores son receptores acoplados a proteína G ( GPCR ) de 7 transmembrana que inhiben la acumulación de monofosfato de adenosina cíclico dentro de las células. [14] [15] Los receptores CB 1 están presentes en mayor concentración en el cerebro, pero también se pueden encontrar en la periferia. Los receptores CB 2 se encuentran principalmente en los sistemas inmunológico y hematopoyético . [1] [14]
Los endocannabinoides son eicosanoides que actúan como agonistas de los receptores cannabinoides y se producen de forma natural en el cuerpo. [9] Los procesos relacionados con los receptores cannabinoides están, por ejemplo, involucrados en la cognición; memoria; ansiedad; control del apetito; emesis ; comportamiento motor; respuestas sensoriales , autónomas , neuroendocrinas e inmunes; y efectos inflamatorios. [13] Hay dos endocannabinoides bien caracterizados ubicados en el cerebro y la periferia . El primero identificado fue la anandamida (araquidonoil etanolamida), y el segundo fue el 2-AG ( 2-araquidonoil glicerol ). Los endocannabinoides adicionales incluyen virodhamina (O-araquidonoil etanolamina), noladin éter (2-araquidonoil gliceril éter) y NADA ( N-araquidonoil dopamina ). [14]
Los receptores CB 1 se acoplan a través de proteínas G i/o e inhiben la adenilato ciclasa y activan la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP). Además, los receptores CB 1 inhiben los canales de calcio presinápticos de tipo N y P/Q y activan los canales de potasio rectificadores internos . [4] [11] Los antagonistas CB 1 producen efectos cannabimiméticos inversos que son opuestos en dirección a los producidos por los agonistas de estos receptores. [4] [16]
Los receptores CB 1 se expresan en gran medida en áreas hipotalámicas que están involucradas en el control central de la ingesta de alimentos y la conducta alimentaria. Esto indica firmemente que el sistema cannabinoide está directamente involucrado en la regulación de la alimentación. Estas regiones también están interconectadas con la vía mesolímbica de la dopamina , el llamado sistema de "recompensa". Por lo tanto, los antagonistas CB 1 podrían inhibir indirectamente las propiedades gratificantes de los alimentos mediadas por la dopamina. [14] [16] Los receptores CB 1 periféricos se encuentran en el tracto gastrointestinal (GI), el hígado y en el tejido adiposo. En el GI, los receptores CB 1 se encuentran en las terminales nerviosas de los intestinos. Los endocannabinoides actúan en los receptores CB 1 para aumentar el hambre y promover la alimentación y se especula que disminuyen el peristaltismo intestinal y el vaciamiento gástrico. Por lo tanto, el antagonismo en estos receptores puede revertir estos efectos. [14] Además, en los tejidos periféricos, el antagonismo de los receptores CB 1 aumenta la sensibilidad a la insulina y la oxidación de los ácidos grasos en los músculos y el hígado. [1] En la Figura 1 se muestra un esquema hipotético de los efectos metabólicos de los antagonistas del receptor CB 1 .
El primer enfoque para desarrollar antagonistas de cannabinoides a finales de los años 1980 fue modificar la estructura del THC, pero los resultados fueron decepcionantes. A principios de los años 1990 se descubrió una nueva familia de agonistas de cannabinoides a partir del fármaco AINE (antiinflamatorio no esteroide) pravadolina, lo que condujo al descubrimiento de antagonistas de aminoalquil indol con cierto éxito, aunque limitado. Como la búsqueda basada en la estructura de los agonistas fue decepcionante, no fue una sorpresa que el primer antagonista de cannabinoides potente y selectivo perteneciera a una familia química completamente nueva. En 1994, Sanofi presentó el primer antagonista selectivo de cannabinoides, SR141716 (rimonabant), que pertenece a una familia de 1,5-diarilpirazoles. [10] [17]
El rimonabant, también conocido por el nombre sistemático [ N- (piperidin-1-yl)-5-(4-chlorofenil)-1-(2,4-dichlorofenil)-4-methyl-1H - pyrazole-3-carboxamidehydrochloride)], es un antagonista del receptor CB1 de 1,5-diarylpirazol (Figura 2). [17] El rimonabant no solo es un ligando potente y altamente selectivo del receptor CB1 , sino que también es activo por vía oral y antagoniza la mayoría de los efectos de los agonistas cannabinoides, como el THC, tanto in vitro como in vivo . El rimonabant ha demostrado una clara eficacia clínica para el tratamiento de la obesidad. [18]
La unión de un ligando agonista al receptor CB 1 provoca un cambio conformacional y conduce al estado activo del receptor, que es responsable de la transducción de señales. Sin embargo, existe un mecanismo adicional que puede conducir al estado activo en ausencia de ligando. Como muchos otros GPCR, el receptor CB 1 muestra un alto nivel de actividad constitutiva y, por lo tanto, puede adoptar espontáneamente un estado conformacional activo en ausencia de la unión del agonista, manteniendo niveles basales elevados de señalización intracelular. [19] Esto se puede explicar por el modelo de dos estados de activación del receptor en el que los receptores están en equilibrio entre dos estados, activo e inactivo (R* y R). Un agonista estabilizará el estado activo que conduce a la activación, un antagonista neutro se une por igual a los estados activo e inactivo, mientras que un agonista inverso estabilizará preferentemente el estado inactivo (Figura 3). [19]
Se ha informado en muchos casos que el rimonabant se comporta como un agonista inverso en lugar de como un antagonista neutro y es probable que se una preferentemente al estado inactivo del CB 1 , disminuyendo así la activación de la vía de señalización. [20] [21] La interacción de unión clave es un enlace de hidrógeno formado entre el grupo carbonilo del rimonabant y el residuo Lys192 del receptor CB 1 . Este enlace estabiliza el puente salino Lys192-Asp366 del extremo intracelular de las hélices transmembrana 3 y 6 (Figura 4). Este puente salino específico está presente en el estado inactivo del receptor pero ausente en el estado activo. [20] [21]
En el estado inactivo del CB 1, el rimonabant se une dentro del microdominio aromático transmembrana-3-4-5-6. La unión del rimonabant implica interacciones de apilamiento aromático directo entre su anillo de 2,4-diclorofenilo y los residuos Trp279/Phe200/Trp356 en un lado y el anillo de para -clorofenilo y los residuos Tyr275/Trp255/Phe278 en el otro lado. La fracción lipófila de piperidinilo encaja perfectamente en una cavidad formada por los residuos de aminoácidos Val196/Phe170/Leu387 y Met384 (Figura 4). [20] [18] [19] [22]
La mayoría de los antagonistas CB 1 informados hasta ahora son análogos cercanos o isósteros de rimonabant. [23] Un modelo general de farmacóforo agonista inverso CB 1 se puede extraer de las características comunes de estos análogos, diarilpirazoles (Figura 4). [20] Este farmacóforo contiene un núcleo cíclico, C, (por ejemplo, pirazol en rimonabant) sustituido por dos fracciones aromáticas, A y B. Una unidad aceptora de enlaces de hidrógeno , D, conecta C con una parte lipofílica cíclica, E. En algunos casos, la unidad E se conecta directamente a C. [20] [23] En la Figura 4 se utiliza rimonabant como ejemplo. La unidad A representa un grupo 4-clorofenilo y la unidad B un anillo 2,4-diclorofenilo. La unidad C es el anillo pirazol central y la unidad D representa el grupo carbonilo que sirve como aceptor de enlaces de hidrógeno. La unidad E representa una fracción aminopiperidinilo lipofílica. [20]
La unión óptima en el receptor CB 1 requiere un anillo de fenilo para -sustituido en la posición 5 del pirazol. El sustituyente 5 del pirazol está involucrado en el reconocimiento y antagonismo del receptor. El sustituyente para del anillo de fenilo podría ser cloro, bromo o yodo, pero se ha demostrado que también podría tolerarse una cadena de alquilo. [20] La numeración del anillo central de pirazol se muestra en la Figura 2.
Se prefiere un anillo de fenilo sustituido con 2,4-dicloro en la posición 1 del pirazol por su afinidad y su actividad. Se ha demostrado que la presencia de halógenos adicionales en este anillo de fenilo disminuye la afinidad. [20]
También es favorable tener una sustitución de anillo en el grupo 3-carboxamida, como el grupo 1-piperidinilo en rimonabant. [20] El reemplazo del sustituyente amino piperidinilo por amidas de alquilo , éteres , cetonas , alcoholes o alcanos resultó principalmente en una disminución de la afinidad. El reemplazo del piperidinilo por pentilo o una cadena heptilo dio a los compuestos propiedades agonistas. Con base en estos resultados se concluyó que la posición 3 del pirazol parece estar involucrada en el agonismo, mientras que las posiciones 1, 4 y 5 parecen estar involucradas en el antagonismo. [18]
Las investigaciones han demostrado que la ausencia del oxígeno de la carboxamida produce una disminución de la afinidad. Además, la presencia del oxígeno de la carboxamida contribuye a conferir las propiedades de agonista inverso, mientras que los análogos que carecen de este oxígeno resultan ser antagonistas neutros. Estos resultados respaldan la hipótesis de que el oxígeno de la carboxamida forma un enlace de hidrógeno con el residuo Lys192 en el receptor CB 1. [24]
Varios grupos han descrito recientemente análogos de SR141716 (rimonabant), lo que ha permitido comprender mejor la relación estructura-actividad (SAR) dentro de este grupo químico. Si bien la mayoría de los compuestos descritos son menos potentes que SR141716, vale la pena mencionar dos de ellos, SR147778 y AM251 , aunque ambos también pueden actuar en los receptores opioides mu. [25] [2]
SR147778 ( surinabant ), un antagonista de segunda generación, tiene una duración de acción más prolongada que rimonabant y una actividad oral mejorada. Esta duración de acción mejorada probablemente se deba a la presencia del grupo etilo, más estable metabólicamente, en la posición 4 de su anillo de pirazol. Otro cambio es la sustitución del sustituyente cloro 5-fenilo por bromo. [2] [20] [26]
Se ha descrito el derivado diarilpirazol, AM251, en el que el sustituyente cloro ha sido reemplazado por yodo en la posición para del anillo 5-fenilo. Este derivado parece ser más potente y selectivo que el rimonabant. [11] [18]
Se sintetizaron 21 análogos que poseen una amida de alquilo o una hidrazida de alquilo de longitudes variables en la posición 3. Se observó que la afinidad aumenta con el aumento de la longitud de la cadena de carbono hasta cinco carbonos. Además, los análogos de amida exhibieron mayor afinidad que los análogos de hidrazida. Sin embargo, ninguno de estos análogos poseía una afinidad significativamente mayor que el rimonabant, pero, no obstante, fueron ligeramente más selectivos que el rimonabant para el receptor CB 1 que para el receptor CB 2. [18]
Se han realizado varios intentos para aumentar la afinidad de los derivados del diarilpirazol mediante la rigidización de la estructura del rimonabant. En términos del modelo general del farmacóforo, las unidades A, B y/o C están conectadas por enlaces adicionales que dan lugar a moléculas rígidas. Por ejemplo, el pirazol policíclico condensado NESS-0327 mostró 5000 veces más afinidad por el receptor CB 1 que el rimonabant. Sin embargo, este compuesto posee una biodisponibilidad central deficiente . [20] [18]
Otro compuesto, el derivado indazol O-1248, puede considerarse un análogo del rimonabant, en el que su grupo 5-arilo está fusionado a la fracción pirazol. Sin embargo, esta modificación estructural dio como resultado una disminución de 67 veces en la afinidad del receptor CB 1. [20]
Estos derivados diarilpirazol de rimonabant se resumen en la Tabla 1.
La serie química de las 3,4-diarilpirazolinas es estructuralmente diferente de los 1,5-diarilpirazoles. Dentro de esta serie se encuentra SLV-319 ( ibipinabant ), un potente antagonista de CB 1 que es aproximadamente 1000 veces más selectivo para CB 1 en comparación con CB 2 y muestra una actividad in vivo similar a rimonabant. [2] [20]
Otro enfoque utilizado para desarrollar análogos del rimonabant fue reemplazar el anillo central de pirazol por otro heterociclo . Un ejemplo de este enfoque son los 4,5-diarilimidazoles y los 1,5-diarilpirrol-3-carboxamidas. [2]
Se ha informado de una gran cantidad de derivados bicíclicos fusionados de diarilpirazol e imidazoles. Un ejemplo de estos es un derivado de purina en el que un anillo de pirimidina está fusionado a un anillo de imidazol . [2] Otenabant (CP-945,598) es un ejemplo de un derivado bicíclico fusionado desarrollado por Pfizer . [27]
Varios grupos de investigación han estudiado los bioisósteros de pirazol con anillos de seis miembros . Por ejemplo, se ha demostrado que un derivado de 2,3-diarilpiridina es un agonista inverso CB 1 potente y selectivo . La estructura de este compuesto demuestra la posibilidad de que la fracción amida de rimonabant pueda dividirse en una funcionalidad lipofílica (benciloxi) y una polar (nitrilo). Otros análogos de anillos de seis miembros son, por ejemplo, las pirimidinas y las pirazinas . [2]
Además de los análogos de anillo de cinco y seis miembros, existen otros derivados cíclicos como las azetidinas. Un ejemplo es el derivado de metilsulfonamida azetidina que tiene un grupo 1,1-diarilo que imita la fracción 1,5-diarilo de los diarilpirazoles. El grupo sulfonilo sirve como aceptor de enlaces de hidrógeno. El grupo 1,1-diarilo también está presente en derivados como los benzodioxoles y las hidantoínas . [2] [20]
También se han descrito análogos acíclicos que contienen un motivo 1,2-diarilo que corresponde a los sustituyentes 1,5-diarilo del rimonabant. [2] Un ejemplo de análogo acíclico es el taranabant (MK-0364) desarrollado por Merck . [27]
La determinación de las estructuras cristalinas de los receptores CB 1 y CB 2 facilitó el diseño de antagonistas CBR estructuralmente diferentes. [28] [29] [30]
Los representantes de estos análogos se resumen en la Tabla 2.
En Rusia se han desarrollado e introducido en el uso clínico anticuerpos contra el receptor CB 1. [31] Entre ellos se encuentran brizantin (en ruso: Бризантин ) y dietressa (en ruso: Диетресса ). [31] Brizantin está indicado para el tratamiento de la abstinencia de nicotina y el abandono del hábito de fumar , y dietressa está indicado para la pérdida de peso . [31] Dietressa está disponible sin receta en Rusia. [31] [32]
El rimonabant (Acomplia) está aprobado en la Unión Europea (UE) desde junio de 2006 para el tratamiento de la obesidad. El 23 de octubre de 2008, la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) recomendó la suspensión de la autorización de comercialización en toda la UE de Acomplia de Sanofi-Aventis debido al riesgo de trastornos psiquiátricos graves. [33] El 5 de noviembre de 2008, Sanofi-Aventis anunció la interrupción del programa de desarrollo clínico de rimonabant. [34]
Sanofi-Aventis también ha interrumpido el desarrollo de surinabant (SR147778), un antagonista del receptor CB 1 para dejar de fumar (31 de octubre de 2008). [35]
Merck ha declarado en su comunicado de prensa del 2 de octubre de 2008 que no solicitará la aprobación regulatoria para taranabant (MK-0364) para tratar la obesidad y que interrumpirá su programa de desarrollo clínico de fase III. Los datos del ensayo clínico de fase III mostraron que una mayor eficacia y más efectos adversos se asociaron con las dosis más altas de taranabant y se determinó que el perfil general de taranabant no respalda un mayor desarrollo para la obesidad. [36]
Otra empresa farmacéutica, Pfizer, dio por finalizado el programa de desarrollo de fase III de su compuesto para la obesidad otenabant (CP-945,598), un antagonista selectivo del receptor CB 1. Según Pfizer, su decisión se basó en las perspectivas regulatorias cambiantes sobre el perfil riesgo/beneficio de la clase CB 1 y en los probables nuevos requisitos regulatorios para su aprobación. [37]
Se han publicado varias iniciativas para desarrollar antagonistas de CB1 que se dirijan únicamente a los receptores CB1 periféricos restringiendo su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica . Entre estas iniciativas, 7TM Pharma ha informado sobre el desarrollo de TM38837 . [ cita requerida ] Ahora se ha publicado una revisión sobre los enfoques y compuestos que se están buscando como bloqueadores de los receptores CB1 restringidos periféricamente . [ 38]