La pravadolina ( WIN 48,098 ) es un fármaco antiinflamatorio y analgésico con una CI50 de 4,9 μM y una Ki de 2511 nM en CB1 , relacionado estructuralmente con los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como la indometacina . Fue desarrollado en la década de 1980 como un nuevo antiinflamatorio e inhibidor de la síntesis de prostaglandinas , actuando a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX).
Sin embargo, se descubrió que la pravadolina exhibía efectos analgésicos inesperadamente fuertes, que aparecieron en dosis diez veces menores que la dosis antiinflamatoria efectiva y, por lo tanto, no podían explicarse por su acción como inhibidor de la COX . Estos efectos no fueron bloqueados por antagonistas opioides como la naloxona [1] y finalmente se descubrió que la pravadolina representaba el primer compuesto de una nueva clase de agonistas cannabinoides , los aminoalquilindoles [2] .
La pravadolina nunca se desarrolló para usarse como analgésico, en parte debido a preocupaciones por su toxicidad (aunque más tarde se demostró que eran resultado de la forma de sal en la que se había preparado el fármaco en lugar de la pravadolina en sí), [3] sin embargo, el descubrimiento de la actividad cannabinoide en esta familia estructuralmente novedosa de fármacos condujo al descubrimiento de varios agonistas cannabinoides nuevos, incluido el fármaco WIN 55,212-2 , que ahora se usa ampliamente en la investigación científica. [4] [5]
La administración de pravadolina a ratas mostró: [1]
La actividad antinociceptiva de la pravadolina no puede explicarse por un mecanismo opioide, porque la antinocicepción inducida por pravadolina no fue antagonizada por naloxona (1 mg/kg, sc) y la pravadolina no se unió a los receptores opioides en concentraciones de hasta 10 μM. [1]