Las transferrinas son glicoproteínas que se encuentran en los vertebrados y que se unen y, en consecuencia, median el transporte de hierro (Fe) a través del plasma sanguíneo . [5] Se producen en el hígado y contienen sitios de unión para dos iones Fe 3+ . [6] La transferrina humana está codificada por el gen TF y se produce como una glicoproteína de 76 kDa . [7] [8]
Las glucoproteínas transferrina se unen al hierro de forma estrecha, pero reversible. Aunque el hierro unido a la transferrina es menos del 0,1% (4 mg) del hierro corporal total, forma el depósito de hierro más vital con la mayor tasa de recambio (25 mg/24 h). La transferrina tiene un peso molecular de alrededor de 80 kDa y contiene dos sitios de unión específicos de alta afinidad de Fe(III) . La afinidad de la transferrina por el Fe(III) es extremadamente alta ( la constante de asociación es 10 20 M −1 a pH 7,4) [9] pero disminuye progresivamente al disminuir el pH por debajo de la neutralidad. Las transferrinas no se limitan a unirse únicamente al hierro, sino también a diferentes iones metálicos. [10] Estas glucoproteínas se encuentran en varios fluidos corporales de los vertebrados. [11] [12] Algunos invertebrados tienen proteínas que actúan como la transferrina que se encuentra en la hemolinfa . [11] [13]
Cuando no está unida al hierro, la transferrina se conoce como "apotransferrina" (véase también apoproteína ).
Las transferrinas son glicoproteínas que se encuentran a menudo en los fluidos biológicos de los vertebrados. Cuando una proteína transferrina cargada con hierro encuentra un receptor de transferrina en la superficie de una célula , por ejemplo, precursores eritroides en la médula ósea, se une a él y se transporta a la célula en una vesícula mediante endocitosis mediada por receptor . [14] El pH de la vesícula se reduce mediante bombas de iones de hidrógeno ( H+
Las ATPases ) aumentan la velocidad de liberación de hierro de la transferrina a aproximadamente 5,5, lo que hace que la transferrina libere sus iones de hierro. [11] La velocidad de liberación de hierro depende de varios factores, incluidos los niveles de pH, las interacciones entre los lóbulos, la temperatura, la sal y el quelante. [14] El receptor con su transferrina unida a ligando se transporta luego a través del ciclo endocítico de regreso a la superficie celular, listo para otra ronda de absorción de hierro. Cada molécula de transferrina tiene la capacidad de transportar dos iones de hierro en forma férrica ( Fe3+
). [13]
El hígado es el principal sitio de síntesis de transferrina, pero otros tejidos y órganos, incluido el cerebro, también producen transferrina. Una fuente importante de secreción de transferrina en el cerebro es el plexo coroideo en el sistema ventricular . [15] La función principal de la transferrina es transportar el hierro desde los centros de absorción en el duodeno y los macrófagos de los glóbulos blancos a todos los tejidos. La transferrina desempeña un papel clave en las áreas donde se produce la eritropoyesis y la división celular activa. [16] El receptor ayuda a mantener la homeostasis del hierro en las células controlando las concentraciones de hierro. [16]
El gen que codifica la transferrina en humanos se encuentra en la banda cromosómica 3q21. [7]
Los profesionales médicos pueden verificar el nivel de transferrina sérica en casos de deficiencia de hierro y en trastornos de sobrecarga de hierro, como la hemocromatosis .
Drosophila melanogaster tiene tres genes de transferrina y es altamente divergente de todos los demás clados modelo, Ciona intestinalis uno, Danio rerio tiene tres altamente divergentes entre sí, al igual que Takifugu rubripes y Xenopus tropicalis y Gallus gallus , mientras que Monodelphis domestica tiene dos ortólogos divergentes, y Mus musculus tiene dos ortólogos relativamente cercanos y uno más distante. Los datos de parentesco y ortología/ paralogía también están disponibles para Dictyostelium discoideum , Arabidopsis thaliana y Pseudomonas aeruginosa . [17]
En los seres humanos, la transferrina consiste en una cadena polipeptídica que contiene 679 aminoácidos y dos cadenas de carbohidratos. La proteína está compuesta por hélices alfa y láminas beta que forman dos dominios . [18] Las secuencias N- y C-terminales están representadas por lóbulos globulares y entre los dos lóbulos hay un sitio de unión al hierro. [12]
Los aminoácidos que unen el ion hierro a la transferrina son idénticos para ambos lóbulos: dos tirosinas , una histidina y un ácido aspártico . Para que el ion hierro se una, se requiere un anión , preferiblemente carbonato ( CO2−
3). [18] [13]
La transferrina también tiene un receptor de hierro unido a la transferrina ; es un homodímero unido por disulfuro . [16] En los humanos, cada monómero consta de 760 aminoácidos. Permite la unión del ligando a la transferrina, ya que cada monómero puede unirse a uno o dos átomos de hierro. Cada monómero consta de tres dominios: la proteasa, el dominio helicoidal y el dominio apical. La forma de un receptor de transferrina se asemeja a una mariposa basada en la intersección de tres dominios claramente formados. [18] Dos receptores de transferrina principales encontrados en humanos denominados receptor de transferrina 1 (TfR1) y receptor de transferrina 2 (TfR2). Aunque ambos son similares en estructura, TfR1 solo puede unirse específicamente al TF humano mientras que TfR2 también tiene la capacidad de interactuar con el TF bovino . [8]
La transferrina también está asociada con el sistema inmunológico innato . Se encuentra en la mucosa y se une al hierro, creando así un entorno con bajo contenido de hierro libre que impide la supervivencia bacteriana en un proceso llamado retención de hierro. El nivel de transferrina disminuye en caso de inflamación. [21]
En pacientes con anemia ferropénica , durante el embarazo y con el uso de anticonceptivos orales, se observa con frecuencia un aumento de los niveles de transferrina plasmática, lo que refleja un aumento de la expresión de la proteína transferrina. Cuando los niveles de transferrina plasmática aumentan, se produce una disminución recíproca del porcentaje de saturación de hierro de la transferrina y un aumento correspondiente de la capacidad total de unión al hierro en los estados de deficiencia de hierro [22].
En las enfermedades por sobrecarga de hierro y desnutrición proteica puede producirse una disminución del nivel de transferrina plasmática. La ausencia de transferrina es consecuencia de un trastorno genético poco frecuente conocido como atransferrinemia , una afección caracterizada por anemia y hemosiderosis en el corazón y el hígado que provoca insuficiencia cardíaca y muchas otras complicaciones, así como el síndrome H63D.
Los estudios revelan que una saturación de transferrina (concentración sérica de hierro ÷ capacidad total de unión al hierro) superior al 60 por ciento en hombres y superior al 50 por ciento en mujeres identifica la presencia de una anomalía en el metabolismo del hierro (hemocromatosis hereditaria, heterocigotos y homocigotos) con una precisión de aproximadamente el 95 por ciento. Este hallazgo ayuda al diagnóstico temprano de la hemocromatosis hereditaria, especialmente cuando la ferritina sérica sigue siendo baja. El hierro retenido en la hemocromatosis hereditaria se deposita principalmente en las células parenquimatosas, y la acumulación en las células reticuloendoteliales ocurre muy tarde en la enfermedad. Esto contrasta con la sobrecarga de hierro transfusional en la que la deposición de hierro ocurre primero en las células reticuloendoteliales y luego en las células parenquimatosas. Esto explica por qué los niveles de ferritina permanecen relativamente bajos en la hemocromatosis hereditaria, mientras que la saturación de transferrina es alta. [23] [24]
Se ha demostrado que la transferrina y su receptor disminuyen las células tumorales cuando el receptor se utiliza para atraer anticuerpos . [16]
Muchos fármacos se ven obstaculizados a la hora de proporcionar un tratamiento al atravesar la barrera hematoencefálica, lo que produce una absorción deficiente en las zonas del cerebro. Las glicoproteínas de transferrina pueden eludir la barrera hematoencefálica mediante el transporte mediado por receptores para receptores de transferrina específicos que se encuentran en las células endoteliales de los capilares cerebrales. [25] Debido a esta funcionalidad, se teoriza que las nanopartículas que actúan como transportadores de fármacos unidos a las glicoproteínas de transferrina pueden atravesar la barrera hematoencefálica, lo que permite que estas sustancias lleguen a las células enfermas del cerebro. [26] Los avances con las nanopartículas conjugadas con transferrina pueden conducir a una distribución no invasiva de fármacos en el cerebro con posibles consecuencias terapéuticas para enfermedades dirigidas al sistema nervioso central (SNC) (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson ). [27]
La transferrina deficiente en carbohidratos aumenta en la sangre con el consumo elevado de etanol y se puede controlar mediante pruebas de laboratorio. [28]
La transferrina es una proteína de fase aguda y se observa que disminuye en casos de inflamación, cáncer y ciertas enfermedades (a diferencia de otras proteínas de fase aguda, por ejemplo, la proteína C reactiva, que aumenta en caso de inflamación aguda). [29]
La atransferrinemia se asocia a una deficiencia de transferrina.
En el síndrome nefrótico, la pérdida urinaria de transferrina, junto con otras proteínas séricas como la globulina transportadora de tiroxina, la gammaglobulina y la antitrombina III, puede manifestarse como anemia microcítica resistente al hierro .
Un ejemplo de rango de referencia para la transferrina es 204–360 mg/dL. [30] Los resultados de las pruebas de laboratorio siempre deben interpretarse utilizando el rango de referencia proporcionado por el laboratorio que realizó la prueba [ cita requerida ] .
Un nivel alto de transferrina puede indicar una anemia ferropénica . Los niveles de hierro sérico y la capacidad total de fijación del hierro (TIBC) se utilizan junto con la transferrina para especificar cualquier anomalía. Consulte la interpretación de la TIBC . Un nivel bajo de transferrina probablemente indique desnutrición .
Se ha demostrado que la transferrina interactúa con el factor de crecimiento similar a la insulina 2 [31] y con IGFBP3 . [32] La regulación transcripcional de la transferrina está regulada positivamente por el ácido retinoico . [33]
Los miembros de la familia incluyen la serotransferrina sanguínea (o siderofilina, usualmente llamada simplemente transferrina); lactotransferrina (lactoferrina); transferrina de la leche; ovotransferrina de clara de huevo (conalbúmina); y melanotransferrina asociada a la membrana . [34]
![Transferrina unida a su receptor.[19]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b2/PDB_1suv_EBI.jpg/1280px-PDB_1suv_EBI.jpg)
![Complejo receptor de transferrina.[20]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b1/PDB_2nsu_EBI.jpg/1280px-PDB_2nsu_EBI.jpg)