La toxina botulínica , o neurotoxina botulínica (comúnmente llamada botox ), es una proteína neurotóxica producida por la bacteria Clostridium botulinum y especies relacionadas. [24] Previene la liberación del neurotransmisor acetilcolina de las terminaciones axónicas en la unión neuromuscular , causando así parálisis flácida . [25] La toxina causa la enfermedad botulismo . [26] La toxina también se utiliza comercialmente con fines médicos y cosméticos. [27] [28] La toxina botulínica es un inhibidor de la liberación de acetilcolina y un agente bloqueante neuromuscular. [1] [23]
Los siete tipos principales de toxina botulínica se denominan tipos A a G (A, B, C1, C2, D, E, F y G). [27] [29] Ocasionalmente se encuentran nuevos tipos. [30] [31] Los tipos A y B son capaces de causar enfermedades en humanos y también se utilizan comercialmente y con fines médicos. [32] [33] [34] Los tipos C a G son menos comunes; los tipos E y F pueden causar enfermedades en humanos, mientras que los otros tipos causan enfermedades en otros animales. [35]
Las toxinas botulínicas se encuentran entre las toxinas más potentes conocidas por la ciencia. [36] [37] La intoxicación puede ocurrir de forma natural como resultado de una herida o infección intestinal o por la ingestión de la toxina formada en los alimentos. La dosis letal media estimada para los seres humanos de la toxina de tipo A es de 1,3 a 2,1 ng /kg por vía intravenosa o intramuscular , de 10 a 13 ng/kg cuando se inhala o de 1000 ng/kg cuando se ingiere por vía oral. [38]
La toxina botulínica se utiliza para tratar una serie de indicaciones terapéuticas, muchas de las cuales no forman parte de la etiqueta del medicamento aprobado. [28]
La toxina botulínica se utiliza para tratar una serie de trastornos caracterizados por un movimiento muscular hiperactivo, incluyendo parálisis cerebral , [32] [33] espasticidad post-accidente cerebrovascular , [39] espasticidad post-lesión de la médula espinal, [40] espasmos de la cabeza y el cuello, [41] párpado , [26] vagina , [42] extremidades, mandíbula y cuerdas vocales . [43] De manera similar, la toxina botulínica se utiliza para relajar la contracción de los músculos, incluyendo los del esófago , [44] mandíbula , [45] tracto urinario inferior y vejiga , [46] o la contracción del ano que puede exacerbar la fisura anal . [47] La toxina botulínica parece ser eficaz para la vejiga hiperactiva refractaria . [48]
El estrabismo , también conocido como alineación incorrecta de los ojos, es causado por desequilibrios en las acciones de los músculos que rotan los ojos. Esta afección a veces se puede aliviar debilitando un músculo que tira con demasiada fuerza, o tira contra uno que se ha debilitado por una enfermedad o un traumatismo. Los músculos debilitados por la inyección de toxina se recuperan de la parálisis después de varios meses, por lo que puede parecer necesario repetir la inyección, pero los músculos se adaptan a las longitudes en las que se mantienen crónicamente, [49] de modo que si un músculo paralizado es estirado por su antagonista, se hace más largo, mientras que el antagonista se acorta, produciendo un efecto permanente. [50]
En enero de 2014, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido aprobó la toxina botulínica para el tratamiento de la restricción del movimiento del tobillo debido a la espasticidad de las extremidades inferiores asociada con un accidente cerebrovascular en adultos. [51] [52]
En julio de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la abobotulinumtoxinA (Dysport) para inyección para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores en pacientes pediátricos de dos años de edad y mayores. [53] [54] La abobotulinumtoxinA es la primera y única toxina botulínica aprobada por la FDA para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores pediátricas. [55] En los EE. UU., la FDA aprueba el texto de las etiquetas de los medicamentos recetados y para qué afecciones médicas el fabricante del medicamento puede vender el medicamento. Sin embargo, los prescriptores pueden recetarlos libremente para cualquier afección que deseen, también conocido como uso fuera de etiqueta . [56] Las toxinas botulínicas se han utilizado fuera de etiqueta para varias afecciones pediátricas, incluida la esotropía infantil . [57]
La abobotulinumtoxinA ha sido aprobada para el tratamiento de la hiperhidrosis axilar , que no se puede controlar con agentes tópicos. [43] [58]
En 2010, la FDA aprobó las inyecciones intramusculares de toxina botulínica para el tratamiento profiláctico de la migraña crónica . [ 59] Sin embargo, la FDA no ha aprobado el uso de inyecciones de toxina botulínica para la migraña episódica. [60]
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En aplicaciones cosméticas, la toxina botulínica se considera relativamente segura y eficaz [61] para la reducción de las arrugas faciales , especialmente en el tercio superior de la cara. [62] Las formas comerciales se comercializan bajo las marcas Botox Cosmetic/Vistabel de Allergan , Dysport/Azzalure de Galderma e Ipsen , Xeomin/Bocouture de Merz, Jeuveau/Nuceiva de Evolus, fabricadas por Daewoong en Corea del Sur. [63] Los efectos de las inyecciones de toxina botulínica para las líneas glabelares (líneas '11' entre los ojos) suelen durar de dos a cuatro meses y, en algunos casos, dependen del producto, y algunos pacientes experimentan una duración más prolongada del efecto de hasta seis meses o más. [62] La inyección de toxina botulínica en los músculos debajo de las arrugas faciales provoca la relajación de esos músculos, lo que resulta en el alisado de la piel suprayacente. [62] El alisado de las arrugas suele ser visible de tres a cinco días después de la inyección, y el efecto máximo suele producirse una semana después de la inyección. [62] Los músculos pueden tratarse repetidamente para mantener la apariencia suave. [62]
La daxibotulinumtoxinA (Daxxify) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2022. [23] [64] Está indicada para la mejora temporal de la apariencia de las líneas glabelares moderadas a severas (arrugas entre las cejas). [23] [64] [65] La daxibotulinumtoxinA es un inhibidor de la liberación de acetilcolina y un agente bloqueador neuromuscular. [23] La FDA aprobó la daxibotulinumtoxinA basándose en la evidencia de dos ensayos clínicos (estudios GL-1 y GL-2), de 609 adultos con líneas glabelares moderadas a severas. [64] Los ensayos se llevaron a cabo en 30 sitios en los Estados Unidos y Canadá. [64] Ambos ensayos inscribieron a participantes de 18 a 75 años con líneas glabelares moderadas a severas. [64] Los participantes recibieron una única inyección intramuscular de daxibotulinumtoxinA o placebo en cinco sitios dentro de los músculos entre las cejas. [64] Los efectos secundarios más comunes de la daxibotulinumtoxinA son dolor de cabeza, párpados caídos y debilidad de los músculos faciales. [64]
LetibotulinumtoxinA (Letybo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2024. [1] [66] Está indicado para mejorar temporalmente la apariencia de las líneas glabelares de moderadas a severas. [1] [67] La FDA aprobó letibotulinumtoxinA basándose en la evidencia de tres ensayos clínicos (BLESS I [NCT02677298], BLESS II [NCT02677805] y BLESS III [NCT03985982]) de 1271 participantes con arrugas moderadas a severas entre las cejas para la evaluación de eficacia y seguridad. [66] Estos ensayos se llevaron a cabo en 31 sitios en los Estados Unidos y la Unión Europea. [66] Los tres ensayos inscribieron a participantes de 18 a 75 años con líneas glabelares moderadas a severas (arrugas entre las cejas). [66] Los participantes recibieron una única inyección intramuscular de letibotulinumtoxinA o placebo en cinco sitios dentro de los músculos entre las cejas. [66] Los efectos secundarios más comunes de letibotulinumtoxinA son dolor de cabeza, caída del párpado y la ceja y espasmos del párpado. [66]
La toxina botulínica también se utiliza para tratar trastornos de los nervios hiperactivos, incluyendo sudoración excesiva, [58] dolor neuropático , [68] y algunos síntomas de alergia . [43] Además de estos usos, la toxina botulínica se está evaluando para su uso en el tratamiento del dolor crónico . [69] Los estudios muestran que la toxina botulínica se puede inyectar en las articulaciones artríticas del hombro para reducir el dolor crónico y mejorar el rango de movimiento. [70] El uso de toxina botulínica A en niños con parálisis cerebral es seguro en los músculos de las extremidades superiores e inferiores. [32] [33]
Si bien la toxina botulínica se considera generalmente segura en el ámbito clínico, su uso puede provocar efectos secundarios graves. Lo más común es que la toxina botulínica se inyecte en el grupo muscular equivocado o con el tiempo espaciado desde el lugar de la inyección, lo que provoca una parálisis temporal de músculos no deseados. [71]
Los efectos secundarios del uso de cosméticos generalmente resultan de una parálisis no intencionada de los músculos faciales. Estos incluyen parálisis facial parcial, debilidad muscular y dificultad para tragar . Sin embargo, los efectos secundarios no se limitan a la parálisis directa, y también pueden incluir dolores de cabeza, síntomas similares a los de la gripe y reacciones alérgicas. [72] Así como los tratamientos cosméticos solo duran unos meses, los efectos secundarios de la parálisis pueden tener la misma duración. [73] Al menos en algunos casos, se informa que estos efectos se disipan en las semanas posteriores al tratamiento. [74] Los hematomas en el lugar de la inyección no son un efecto secundario de la toxina, sino más bien del modo de administración, y se informa que se pueden prevenir si el médico aplica presión en el lugar de la inyección; cuando ocurre, se informa que en casos específicos dura de 7 a 11 días. [75] Cuando se inyecta el músculo masetero de la mandíbula, la pérdida de la función muscular puede resultar en una pérdida o reducción de la potencia para masticar alimentos sólidos. [72] Con dosis altas continuas, los músculos pueden atrofiarse o perder fuerza; Las investigaciones han demostrado que esos músculos se reconstruyen después de un descanso del Botox. [76]
Los efectos secundarios del uso terapéutico pueden ser mucho más variados dependiendo del lugar de la inyección y de la dosis de toxina inyectada. En general, los efectos secundarios del uso terapéutico pueden ser más graves que los que surgen durante el uso cosmético. Estos pueden surgir de la parálisis de grupos musculares críticos y pueden incluir arritmia , ataque cardíaco y, en algunos casos, convulsiones, paro respiratorio y muerte. [72] Además, los efectos secundarios comunes en el uso cosmético también son comunes en el uso terapéutico, incluyendo dificultad para tragar, debilidad muscular, reacciones alérgicas y síndromes similares a la gripe. [72]
En respuesta a la aparición de estos efectos secundarios, en 2008, la FDA notificó al público los posibles peligros de la toxina botulínica como terapia. Es decir, la toxina puede propagarse a áreas distantes del sitio de inyección y paralizar grupos musculares no deseados, especialmente cuando se usa para tratar la espasticidad muscular en niños tratados por parálisis cerebral. [77] En 2009, la FDA anunció que se agregarían advertencias enmarcadas a los productos de toxina botulínica disponibles, advirtiendo sobre su capacidad de propagarse desde el sitio de inyección. [78] [79] [80] [81] Sin embargo, se ha demostrado que el uso clínico de la toxina botulínica A en niños con parálisis cerebral es seguro y tiene efectos secundarios mínimos. [32] [33] Además, la FDA anunció cambios de nombre para varios productos de toxina botulínica, para enfatizar que los productos no son intercambiables y requieren diferentes dosis para un uso adecuado. A Botox y Botox Cosmetic se les dio el nombre genérico de onabotulinumtoxinA, a Myobloc como rimabotulinumtoxinB y a Dysport se le dio su nombre genérico de abobotulinumtoxinA. [82] [78] Junto con esto, la FDA emitió una comunicación a los profesionales de la salud reiterando los nuevos nombres de los medicamentos y los usos aprobados para cada uno. [83] Health Canada emitió una advertencia similar en 2009, advirtiendo que los productos de toxina botulínica pueden propagarse a otras partes del cuerpo. [84]
La toxina botulínica producida por Clostridium botulinum (una bacteria anaeróbica grampositiva) es la causa del botulismo. [26] Los seres humanos ingieren la toxina más comúnmente al comer alimentos enlatados inadecuados en los que ha crecido C. botulinum . Sin embargo, la toxina también puede introducirse a través de una herida infectada. En los bebés, las bacterias a veces pueden crecer en los intestinos y producir toxina botulínica dentro del intestino y puede causar una afección conocida como síndrome del bebé flácido . [85] En todos los casos, la toxina puede propagarse, bloqueando los nervios y la función muscular. En casos graves, la toxina puede bloquear los nervios que controlan el sistema respiratorio o el corazón, lo que resulta en la muerte. [24]
El botulismo puede ser difícil de diagnosticar, ya que puede parecerse a enfermedades como el síndrome de Guillain-Barré , la miastenia gravis y el accidente cerebrovascular . Otras pruebas, como la tomografía cerebral y el examen del líquido cefalorraquídeo, pueden ayudar a descartar otras causas. Si los síntomas del botulismo se diagnostican temprano, se pueden administrar varios tratamientos. En un esfuerzo por eliminar los alimentos contaminados que quedan en el intestino, se pueden utilizar enemas o vómitos inducidos. [86] Para las infecciones de las heridas, el material infectado se puede eliminar quirúrgicamente. [86] La antitoxina botulínica está disponible y se puede utilizar para prevenir el empeoramiento de los síntomas, aunque no revertirá el daño nervioso existente. En casos graves, se puede utilizar la respiración mecánica para ayudar a las personas con insuficiencia respiratoria. [86] El daño nervioso se cura con el tiempo, generalmente en semanas o meses. [87] Con el tratamiento adecuado, la tasa de letalidad por intoxicación botulínica se puede reducir en gran medida. [86]
Existen dos preparaciones de antitoxinas botulínicas para el tratamiento del botulismo. La antitoxina botulínica trivalente (serotipos A, B, E) se deriva de fuentes equinas utilizando anticuerpos completos . La segunda antitoxina es la antitoxina botulínica heptavalente (serotipos A, B, C, D, E, F, G), que se deriva de anticuerpos equinos que han sido alterados para hacerlos menos inmunogénicos. Esta antitoxina es eficaz contra todas las cepas principales del botulismo. [88] [31]
La toxina botulínica ejerce su efecto al escindir proteínas clave necesarias para la activación nerviosa. Primero, la toxina se une específicamente a la superficie presináptica de las neuronas que utilizan el neurotransmisor acetilcolina . Una vez unida a la terminal nerviosa, la neurona absorbe la toxina en una vesícula mediante endocitosis mediada por receptores . [90] A medida que la vesícula se mueve más adentro de la célula, se acidifica, activando una parte de la toxina que la hace atravesar la membrana de la vesícula y entrar en el citoplasma celular . [24] Las neurotoxinas botulínicas reconocen distintas clases de receptores simultáneamente ( gangliósidos , sinaptotagmina y SV2 ). [91] Una vez dentro del citoplasma, la toxina escinde las proteínas SNARE (proteínas que median la fusión de vesículas, con sus compartimentos unidos a la membrana diana), lo que significa que las vesículas de acetilcolina no pueden unirse a la membrana celular intracelular, [90] impidiendo que la célula libere vesículas de neurotransmisor. Esto detiene la señalización nerviosa, lo que conduce a una parálisis flácida . [24] [91]
La toxina en sí se libera de la bacteria como una sola cadena, luego se activa cuando es escindida por sus propias proteasas. [43] La forma activa consiste en una proteína de dos cadenas compuesta por un polipéptido de cadena pesada de 100 kDa unido mediante un enlace disulfuro a un polipéptido de cadena ligera de 50 kDa. [92] La cadena pesada contiene dominios con varias funciones; tiene el dominio responsable de unirse específicamente a las terminales nerviosas presinápticas , así como el dominio responsable de mediar la translocación de la cadena ligera al citoplasma celular a medida que la vacuola se acidifica. [24] [92] La cadena ligera es una metaloproteasa de zinc de la familia M27 y es la parte activa de la toxina. Se transloca al citoplasma de la célula huésped donde escinde la proteína huésped SNAP-25 , un miembro de la familia de proteínas SNARE, que es responsable de la fusión . La SNAP-25 escindida no puede mediar la fusión de vesículas con la membrana de la célula huésped, impidiendo así la liberación del neurotransmisor acetilcolina de las terminaciones axónicas. [24] Este bloqueo se revierte lentamente a medida que la toxina pierde actividad y las proteínas SNARE son regeneradas lentamente por la célula afectada. [24]
Los siete serotipos de toxinas (A–G) se separan tradicionalmente por su antigenicidad. Tienen diferentes estructuras terciarias y diferencias de secuencia. [92] [93] Si bien los diferentes tipos de toxinas se dirigen a miembros de la familia SNARE, diferentes tipos de toxinas se dirigen a diferentes miembros de la familia SNARE. [89] Los serotipos A, B y E causan botulismo humano, y las actividades de los tipos A y B duran más tiempo in vivo (desde varias semanas hasta meses). [92] Los tipos de toxinas existentes pueden recombinarse para crear tipos "híbridos" (mosaico, quiméricos). Los ejemplos incluyen BoNT/CD, BoNT/DC y BoNT/FA, donde la primera letra indica el tipo de cadena ligera y la última indica el tipo de cadena pesada. [94] BoNT/FA recibió considerable atención bajo el nombre "BoNT/H", ya que se pensó erróneamente que no podía ser neutralizada por ninguna antitoxina existente. [31]
Las toxinas botulínicas están estrechamente relacionadas con la toxina del tétanos . Las dos se conocen colectivamente como neurotoxinas de Clostridium y la cadena ligera está clasificada por MEROPS como familia M27. [95] Las neurotoxinas de Clostridium pertenecen a la familia más amplia de toxinas AB , que también incluye la toxina del ántrax y la toxina de la difteria . Los tipos no clásicos incluyen BoNT/X ( P0DPK1 ), que es tóxica en ratones y posiblemente en humanos; [30] una BoNT/J ( A0A242DI27 ) encontrada en Enterococcus de vaca ; [96] y una BoNT/Wo ( A0A069CUU9 ) encontrada en Weissella oryzae que coloniza el arroz . [94]
Uno de los primeros brotes registrados de botulismo transmitido por alimentos ocurrió en 1793 en el pueblo de Wildbad en lo que ahora es Baden-Württemberg , Alemania. Trece personas enfermaron y seis murieron después de comer estómago de cerdo lleno de morcilla , un manjar local. Casos adicionales de intoxicación alimentaria fatal en Württemberg llevaron a las autoridades a emitir una advertencia pública contra el consumo de morcillas ahumadas en 1802 y a recopilar informes de casos de "intoxicación por salchichas". [97] Entre 1817 y 1822, el médico alemán Justinus Kerner publicó la primera descripción completa de los síntomas del botulismo, basada en extensas observaciones clínicas y experimentos con animales. Concluyó que la toxina se desarrolla en salchichas en mal estado en condiciones anaeróbicas, es una sustancia biológica, actúa sobre el sistema nervioso y es letal incluso en pequeñas cantidades. [97] Kerner planteó la hipótesis de que esta "toxina de salchicha" podría utilizarse para tratar una variedad de enfermedades causadas por un sistema nervioso hiperactivo, lo que lo convirtió en el primero en sugerir que podría usarse terapéuticamente. [98] En 1870, el médico alemán Müller acuñó el término botulismo para describir la enfermedad causada por el envenenamiento por salchichas, de la palabra latina botulus , que significa 'salchicha'. [98]
En 1895 Émile van Ermengem , un microbiólogo belga, descubrió lo que ahora se llama Clostridium botulinum y confirmó que una toxina producida por la bacteria causa botulismo. [99] El 14 de diciembre de 1895, hubo un gran brote de botulismo en el pueblo belga de Ellezelles que ocurrió en un funeral donde la gente comió jamón encurtido y ahumado; tres de ellos murieron. Al examinar el jamón contaminado y realizar autopsias a las personas que murieron después de comerlo, van Ermengem aisló un microorganismo anaeróbico al que llamó Bacillus botulinus . [97] También realizó experimentos en animales con extractos de jamón, aisló cultivos bacterianos y extractos de toxinas de la bacteria. A partir de estos, concluyó que las bacterias en sí mismas no causan botulismo transmitido por alimentos, sino que producen una toxina que causa la enfermedad después de ser ingerida. [100] Como resultado de la investigación de Kerner y van Ermengem, se pensó que solo la carne o el pescado contaminados podían causar botulismo. Esta idea fue refutada en 1904 cuando se produjo un brote de botulismo en Darmstadt , Alemania, a causa de frijoles blancos enlatados. En 1910, el microbiólogo alemán J. Leuchs publicó un artículo que mostraba que los brotes en Ellezelles y Darmstadt fueron causados por diferentes cepas de Bacillus botulinus y que las toxinas eran serológicamente distintas. [97] En 1917, Bacillus botulinus pasó a llamarse Clostridium botulinum , ya que se decidió que el término Bacillus solo debería referirse a un grupo de microorganismos aeróbicos, mientras que Clostridium solo se usaría para describir un grupo de microorganismos anaeróbicos. [99] En 1919, Georgina Burke utilizó reacciones toxina-antitoxina para identificar dos cepas de Clostridium botulinum , que designó A y B. [99]
Durante las tres décadas siguientes, entre 1895 y 1925, cuando el enlatado de alimentos se acercaba a convertirse en una industria que facturaba mil millones de dólares al año, el botulismo se estaba convirtiendo en un peligro para la salud pública. Karl Friedrich Meyer , un científico veterinario suizo-estadounidense, creó un centro en la Fundación Hooper en San Francisco, donde desarrolló técnicas para cultivar el organismo y extraer la toxina y, a la inversa, para prevenir el crecimiento del organismo y la producción de toxina e inactivar la toxina mediante el calor. De este modo, se preservó la industria conservera de California. [101]
Con el estallido de la Segunda Guerra Mundial, en Fort Detrick, Maryland, se investigó la posibilidad de utilizar la toxina botulínica como arma. Carl Lamanna y James Duff [102] desarrollaron las técnicas de concentración y cristalización que Edward J. Schantz utilizó para crear el primer producto clínico. Cuando se disolvió el Cuerpo Químico del Ejército , Schantz se trasladó al Instituto de Investigación Alimentaria de Wisconsin, donde fabricó la toxina para uso experimental y la proporcionó a la comunidad académica.
El mecanismo de acción de la toxina botulínica (el bloqueo de la liberación del neurotransmisor acetilcolina desde las terminaciones nerviosas) se dilucidó a mediados del siglo XX [103] y sigue siendo un tema de investigación importante. Casi todos los tratamientos con toxinas se basan en este efecto en diversos tejidos corporales.
Los oftalmólogos especializados en trastornos de los músculos oculares ( estrabismo ) habían desarrollado el método de inyección guiada por EMG (usando el electromiograma , la señal eléctrica de un músculo activado, para guiar la inyección) de anestésicos locales como una técnica de diagnóstico para evaluar la contribución de un músculo individual a un movimiento ocular. [104] Debido a que la cirugía de estrabismo necesitaba repetirse con frecuencia, se emprendió una búsqueda de tratamientos de inyección no quirúrgicos utilizando varios anestésicos, alcoholes, enzimas, bloqueadores de enzimas y neurotoxinas de serpiente. Finalmente, inspirados por el trabajo de Daniel B. Drachman con polluelos en Johns Hopkins, [105] Alan B. Scott y sus colegas inyectaron toxina botulínica en los músculos extraoculares de los monos. [106] El resultado fue notable; unos pocos picogramos indujeron una parálisis que se confinó al músculo objetivo, de larga duración y sin efectos secundarios.
Después de desarrollar técnicas de liofilización, tamponamiento con albúmina y asegurar la esterilidad, potencia y seguridad, Scott solicitó a la FDA el uso de un fármaco en investigación y comenzó a fabricar la neurotoxina botulínica tipo A en su laboratorio de San Francisco. Inyectó a los primeros pacientes con estrabismo en 1977, informó de su utilidad clínica en 1980 [107] y pronto había formado a cientos de oftalmólogos en la inyección guiada por EMG del fármaco que llamó Oculinum ("alineador de ojos").
En 1986, Oculinum Inc., el microfabricante y distribuidor de toxina botulínica de Scott, no pudo obtener un seguro de responsabilidad por productos defectuosos y ya no podía suministrar el medicamento. A medida que se agotaron los suministros, las personas que habían llegado a depender de inyecciones periódicas se desesperaron. Durante cuatro meses, mientras se resolvían los problemas de responsabilidad, los pacientes estadounidenses con blefaroespasmo viajaron a centros oftalmológicos canadienses para recibir sus inyecciones. [108]
En 1989, Oculinum Inc (que pronto fue adquirida por Allergan) recibió la aprobación de la FDA para comercializar Oculinum para uso clínico en los Estados Unidos con el fin de tratar el estrabismo y el blefaroespasmo en adultos , basándose en datos de miles de personas recopilados por 240 investigadores. Allergan comenzó entonces a utilizar la marca registrada Botox. [ 109] Esta aprobación original se concedió en virtud de la Ley de Medicamentos Huérfanos de los Estados Unidos de 1983. [110]
El efecto de la toxina botulínica tipo A en la reducción y eliminación de las arrugas de la frente fue descrito y publicado por primera vez por el Dr. Richard Clark, cirujano plástico de Sacramento, California. En 1987, Clark se enfrentó al reto de eliminar la desfiguración causada por el funcionamiento de los músculos de la frente solo del lado derecho después de que el lado izquierdo de la frente se paralizara durante un procedimiento de estiramiento facial. Esta paciente deseaba verse mejor con su estiramiento facial, pero estaba experimentando una extraña elevación unilateral de la ceja de la frente derecha mientras que la ceja izquierda estaba caída, y mostraba constantemente arrugas profundas y expresivas en la frente derecha mientras que el lado izquierdo estaba perfectamente liso debido a la parálisis. Clark sabía que la toxina botulínica se estaba utilizando de forma segura para tratar a bebés con estrabismo y solicitó y recibió la aprobación de la FDA para experimentar con la toxina botulínica para paralizar los músculos de la frente derecha que funcionan normalmente y que se mueven y arrugan para que ambos lados de la frente parezcan iguales. Este estudio e informe de caso sobre el uso cosmético de la toxina botulínica para tratar una complicación cosmética de una cirugía estética fue el primer informe sobre el tratamiento específico de las arrugas y se publicó en la revista Plastic and Reconstructive Surgery en 1989. [111] Los editores de la revista de la Sociedad Americana de Cirujanos Plásticos han afirmado claramente que "el primer uso descrito de la toxina en circunstancias estéticas fue realizado por Clark y Berris en 1989". [112]
También en 1987, Jean y Alastair Carruthers, ambos médicos de Vancouver, Columbia Británica , observaron que los pacientes con blefaroespasmo que recibieron inyecciones alrededor de los ojos y la parte superior del rostro también disfrutaron de una disminución de las líneas glabelares faciales ("líneas de expresión" entre las cejas). Alastair Carruthers informó que otras personas en ese momento también notaron estos efectos y discutieron el potencial cosmético de la toxina botulínica. [113] A diferencia de otros investigadores, los Carruthers hicieron más que simplemente hablar sobre la posibilidad de usar la toxina botulínica con fines cosméticos. Realizaron un estudio clínico en individuos por lo demás normales cuya única preocupación era el surco de sus cejas. Realizaron su estudio entre 1987 y 1989 y presentaron sus resultados en la reunión anual de 1990 de la Sociedad Estadounidense de Cirugía Dermatológica. Sus hallazgos se publicaron posteriormente en 1992. [114]
En 2000, William J. Binder informó que las personas que se habían aplicado inyecciones cosméticas alrededor de la cara experimentaron alivio de sus dolores de cabeza crónicos. [115] Inicialmente se pensó que esto era un efecto indirecto de la reducción de la tensión muscular, pero ahora se sabe que la toxina inhibe la liberación de neurotransmisores nociceptivos periféricos, suprimiendo los sistemas centrales de procesamiento del dolor responsables de la migraña . [116] [117]
A partir de 2018 [actualizar], las inyecciones de toxina botulínica son la operación cosmética más común, con 7,4 millones de procedimientos en los Estados Unidos, según la Sociedad Estadounidense de Cirujanos Plásticos . [118]
Se pronostica que el mercado mundial de productos de toxina botulínica, impulsado por sus aplicaciones cosméticas, alcanzará los 2.900 millones de dólares en 2018. Se pronostica que el mercado de estética facial, del cual son un componente, alcanzará los 4.700 millones de dólares (2.000 millones de dólares en los EE. UU.) en el mismo período. [119]
En 2020, se administraron 4.401.536 procedimientos de toxina botulínica tipo A. [120] En 2019, el mercado de toxina botulínica generó US$3.190 millones. [121]
El costo del Botox generalmente se determina por la cantidad de unidades administradas (promedio de $10 a $30 por unidad) o por el área ($200 a $1000) y depende de la experiencia del médico, la ubicación de la clínica, la cantidad de unidades y la complejidad del tratamiento. [122]
En los EE. UU., el bótox con fines médicos generalmente está cubierto por el seguro si un médico lo considera médicamente necesario y cubre una gran cantidad de problemas médicos, entre ellos, vejiga hiperactiva (VH), incontinencia urinaria debido a afecciones neurológicas, dolores de cabeza y migrañas, ATM, espasticidad en adultos, distonía cervical en adultos, hiperhidrosis axilar grave (u otras áreas del cuerpo), blefaroespasmo, espasticidad de las extremidades superiores o inferiores. [123] [124]
El Botox para la sudoración excesiva está aprobado por la FDA. [71]
Las áreas habituales para las inyecciones estéticas de botox incluyen las áreas faciales y otras áreas en las que se pueden formar líneas finas y arrugas debido a las contracciones musculares cotidianas y/o expresiones faciales como sonreír, fruncir el ceño, entrecerrar los ojos y levantar las cejas. Estas áreas incluyen la región glabelar entre las cejas, las líneas horizontales en la frente, las patas de gallo alrededor de los ojos e incluso las bandas circulares que se forman alrededor del cuello secundarias a la hiperactividad del platisma. [125]
La toxina botulínica ha sido reconocida como un agente potencial para su uso en bioterrorismo . [126] Puede ser absorbida a través de los ojos, las membranas mucosas, el tracto respiratorio y la piel no intacta. [127] Los efectos de la toxina botulínica son diferentes de los de los agentes nerviosos involucrados en la medida en que los síntomas del botulismo se desarrollan relativamente lentamente (durante varios días), mientras que los efectos del agente nervioso son generalmente mucho más rápidos. La evidencia sugiere que la exposición a los nervios (simulada por inyección de atropina y pralidoxima ) aumentará la mortalidad al mejorar el mecanismo de toxicidad de la toxina botulínica. [128] Con respecto a la detección, los protocolos que utilizan equipo de detección NBC (como papel M-8 o ICAM) no indicarán un "positivo" cuando se analicen muestras que contengan toxina botulínica. [129] Para confirmar un diagnóstico de intoxicación por toxina botulínica, terapéuticamente o para proporcionar evidencia en investigaciones de muerte, la toxina botulínica puede cuantificarse mediante inmunoensayo de fluidos biológicos humanos; Se han detectado niveles séricos de 12 a 24 unidades LD50 de ratón por mililitro en personas envenenadas. [130]
A principios de los años 1980, los periódicos alemanes y franceses informaron de que la policía había allanado una casa de seguridad de la banda Baader-Meinhof en París y había encontrado un laboratorio improvisado que contenía frascos llenos de Clostridium botulinum , que produce la toxina botulínica. Más tarde se descubrió que sus informes eran incorrectos; nunca se encontró un laboratorio de ese tipo. [131]
Las formas comerciales se comercializan bajo las marcas Botox (onabotulinumtoxinA), [19] [82] [132] Dysport/Azzalure (abobotulinumtoxinA), [82] [133] Letybo (letibotulinumtoxinA), [1] [2] [134] Myobloc (rimabotulinumtoxinB), [21] [82] Xeomin/Bocouture (incobotulinumtoxinA), [135] y Jeuveau (prabotulinumtoxinA). [136] [63]
La toxina botulínica A se vende bajo las marcas Jeuveau, Botox y Xeomin. La toxina botulínica B se vende bajo la marca Myobloc. [21]
En los Estados Unidos, una variedad de empresas fabrican productos de toxina botulínica, tanto para uso terapéutico como cosmético. Un proveedor estadounidense informó en sus materiales de la empresa en 2011 que podía "abastecer los requisitos mundiales para 25 indicaciones aprobadas por agencias gubernamentales de todo el mundo" con menos de un gramo de toxina botulínica cruda. [137] Myobloc o Neurobloc, un producto de toxina botulínica tipo B, es producido por Solstice Neurosciences, una subsidiaria de US WorldMeds. AbobotulinumtoxinA), una formulación terapéutica de la toxina tipo A fabricada por Galderma en el Reino Unido, está autorizada para el tratamiento de distonías focales y ciertos usos cosméticos en los EE. UU. y otros países. [83] LetibotulinumtoxinA (Letybo) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2024. [1]
Además de los tres principales fabricantes estadounidenses, se conocen muchos otros productores de toxina botulínica. Xeomin, fabricado en Alemania por Merz , también está disponible para uso terapéutico y cosmético en los EE. UU. [138] El Instituto Lanzhou de Productos Biológicos en China fabrica un producto de toxina botulínica tipo A; a partir de 2014, fue la única toxina botulínica tipo A aprobada en China. [138] La toxina botulínica tipo A también se vende como Lantox y Prosigne en el mercado mundial. [139] Neuronox, un producto de toxina botulínica tipo A, fue presentado por Medy-Tox de Corea del Sur en 2009. [140]
Las toxinas del botulismo son producidas por bacterias del género Clostridium, a saber, C. botulinum , C. butyricum , C. baratii y C. argentinense [141] , que están ampliamente distribuidas, incluso en el suelo y el polvo. Además, las bacterias se pueden encontrar dentro de las casas en pisos, alfombras y encimeras incluso después de la limpieza. [142] Lo que complica el problema es que la taxonomía de C. botulinum sigue siendo caótica. Es probable que la toxina se haya transferido horizontalmente a través de linajes, lo que contribuye al patrón de múltiples especies que se observa en la actualidad. [143] [144]
El botulismo transmitido por alimentos resulta, indirectamente, de la ingestión de alimentos contaminados con esporas de Clostridium , donde la exposición a un ambiente anaeróbico permite que las esporas germinen, después de lo cual las bacterias pueden multiplicarse y producir toxina. [142] Críticamente, la ingestión de toxina en lugar de esporas o bacterias vegetativas causa botulismo . [142] Sin embargo, se sabe que el botulismo se transmite a través de alimentos enlatados que no se cocinan correctamente antes de enlatarlos o después de abrirlos, por lo que es prevenible. [142] El botulismo infantil que surge del consumo de miel o cualquier otro alimento que pueda transportar estas esporas se puede prevenir eliminando estos alimentos de las dietas de los niños menores de 12 meses. [145]
Una refrigeración adecuada a temperaturas inferiores a 4,4 °C (39,9 °F) ralentiza el crecimiento de C. botulinum . [146] El organismo también es susceptible a niveles elevados de sal, oxígeno y pH bajos. [35] [ verificación fallida ] La toxina en sí se destruye rápidamente con el calor, como en una cocción completa. [147] Las esporas que producen la toxina son tolerantes al calor y sobrevivirán al agua hirviendo durante un período prolongado de tiempo. [148]
La toxina botulínica se desnaturaliza y, por lo tanto, se desactiva a temperaturas superiores a 85 °C (185 °F) durante cinco minutos. [35] Como metaloproteasa de zinc (ver más abajo), la actividad de la toxina también es susceptible, después de la exposición, a la inhibición por inhibidores de proteasas , por ejemplo, hidroxamatos coordinadores de zinc . [92] [149]
Los oftalmólogos universitarios de Estados Unidos y Canadá perfeccionaron aún más el uso de la toxina botulínica como agente terapéutico. En 1985, se había determinado empíricamente un protocolo científico de lugares de inyección y dosis para el tratamiento del blefaroespasmo y el estrabismo. [150] Se consideró que los efectos secundarios del tratamiento de esta afección eran raros, leves y tratables. [151] Los efectos beneficiosos de la inyección duraban solo entre cuatro y seis meses. Por lo tanto, los pacientes con blefaroespasmo necesitaban volver a inyectarse dos o tres veces al año. [152]
En 1986, el microfabricante y distribuidor de bótox de Scott ya no podía suministrar el fármaco debido a la imposibilidad de obtener un seguro de responsabilidad civil por productos defectuosos. La gente se desesperó, ya que los suministros de bótox se fueron consumiendo gradualmente, lo que lo obligó a abandonar a personas que debían recibir su siguiente inyección. Durante un período de cuatro meses, los pacientes estadounidenses con blefaroespasmo tuvieron que hacer arreglos para que sus inyecciones las aplicaran médicos participantes en centros oftalmológicos canadienses hasta que se pudieran resolver los problemas de responsabilidad civil. [108]
En diciembre de 1989, la FDA de Estados Unidos aprobó el Botox para el tratamiento del estrabismo, el blefaroespasmo y el espasmo hemifacial en personas mayores de 12 años. [109]
En el caso del tratamiento de la endotropía infantil en personas menores de 12 años, varios estudios han arrojado resultados diferentes. [57] [153]
El efecto de la toxina botulínica tipo A en la reducción y eliminación de las arrugas de la frente fue descrito y publicado por primera vez por el Dr. Richard Clark, cirujano plástico de Sacramento, California. En 1987, Clark tuvo que eliminar la desfiguración causada por el funcionamiento de los músculos de la frente solo del lado derecho después de que el lado izquierdo de la frente se paralizara durante un procedimiento de estiramiento facial. Esta paciente deseaba verse mejor con su estiramiento facial, pero estaba experimentando una extraña elevación unilateral de la ceja de la frente derecha mientras que la ceja izquierda estaba caída y mostraba profundas arrugas expresivas en la frente derecha mientras que el lado izquierdo estaba perfectamente liso debido a la parálisis. Clark sabía que la toxina botulínica se estaba utilizando de forma segura para tratar a bebés con estrabismo y solicitó y recibió la aprobación de la FDA para experimentar con la toxina botulínica para paralizar los músculos de la frente derecha que funcionan normalmente y se mueven y arrugan para que ambos lados de la frente parezcan iguales. Este estudio e informe de caso sobre el uso cosmético de la toxina botulínica para tratar una complicación cosmética de una cirugía estética fue el primer informe sobre el tratamiento específico de las arrugas y se publicó en la revista Plastic and Reconstructive Surgery en 1989. [111] Los editores de la revista de la Sociedad Americana de Cirujanos Plásticos han declarado claramente que "el primer uso descrito de la toxina en circunstancias estéticas fue realizado por Clark y Berris en 1989". [112]
JD y JA Carruthers también estudiaron e informaron en 1992 el uso de la toxina botulínica tipo A como tratamiento cosmético.[78] Realizaron un estudio de participantes cuya única preocupación era su arruga o surco glabelar de la frente. Los participantes del estudio eran normales en lo demás. Dieciséis de los diecisiete participantes disponibles para el seguimiento demostraron una mejoría cosmética. Este estudio se informó en una reunión en 1991. El estudio para el tratamiento de las líneas de expresión glabelares se publicó en 1992. [114] Este resultado fue confirmado posteriormente por otros grupos (Brin y el grupo de la Universidad de Columbia bajo Monte Keen [154] ). La FDA anunció la aprobación regulatoria de la toxina botulínica tipo A (Botox Cosmetic) para mejorar temporalmente la apariencia de las líneas de expresión moderadas a severas entre las cejas (líneas glabelares) en 2002 después de extensos ensayos clínicos. [155] Mucho antes de esto, el uso cosmético de la toxina botulínica tipo A se generalizó. [156] Los resultados del Botox Cosmetic pueden durar hasta cuatro meses y pueden variar según cada paciente. [157] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó un método alternativo de prueba de seguridad del producto en respuesta a la creciente preocupación pública de que se requiriera una prueba LD50 para cada lote vendido en el mercado. [158] [159]
La toxina botulínica tipo A también se ha utilizado en el tratamiento de las sonrisas gingivales ; [160] el material se inyecta en los músculos hiperactivos del labio superior, lo que provoca una reducción en el movimiento ascendente del labio, lo que da como resultado una sonrisa con una menor exposición de la encía . [161] El Botox generalmente se inyecta en los tres músculos elevadores del labio que convergen en el lado lateral del ala de la nariz; el elevador del labio superior (LLS), el músculo elevador del labio superior y del ala de la nariz (LLSAN) y el cigomático menor (ZMi). [162] [163]
La toxina botulínica tipo A es ahora un tratamiento común para los músculos afectados por el síndrome de la neurona motora superior (SNMUS), como la parálisis cerebral [32] , para los músculos con una capacidad deteriorada para alargarse de manera efectiva . Los músculos afectados por el SNMUS con frecuencia están limitados por debilidad , pérdida de inhibición recíproca , disminución del control del movimiento e hipertonicidad (incluida la espasticidad ). En enero de 2014, la toxina botulínica fue aprobada por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido para el tratamiento de la discapacidad del tobillo debido a la espasticidad de las extremidades inferiores asociada con el accidente cerebrovascular en adultos. [51] El movimiento de las articulaciones puede verse restringido por un desequilibrio muscular grave relacionado con el síndrome, cuando algunos músculos son marcadamente hipertónicos y carecen de un alargamiento activo efectivo. Inyectar un músculo hiperactivo para disminuir su nivel de contracción puede permitir un mejor movimiento recíproco, por lo que mejora la capacidad para moverse y hacer ejercicio. [32]
La sialorrea es una afección en la que las secreciones orales no se pueden eliminar, lo que provoca la acumulación de saliva en la boca. Esta afección puede ser causada por varios síndromes neurológicos, como la parálisis de Bell , la discapacidad intelectual y la parálisis cerebral. La inyección de toxina botulínica tipo A en las glándulas salivales es útil para reducir las secreciones. [164]
La toxina botulínica tipo A se utiliza para tratar la distonía cervical , pero puede volverse ineficaz después de un tiempo. La toxina botulínica tipo B recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la distonía cervical en diciembre de 2000. Las marcas comerciales de la toxina botulínica tipo B incluyen Myobloc en los Estados Unidos y Neurobloc en la Unión Europea. [138]
El 15 de octubre de 2010 , la FDA aprobó la toxina onabotulinum A (nombre comercial Botox) para el tratamiento de las migrañas crónicas. La toxina se inyecta en la cabeza y el cuello para tratar estos dolores de cabeza crónicos. La aprobación se produjo tras la presentación ante la agencia de pruebas de dos estudios financiados por Allergan que mostraban una leve mejoría en la incidencia de migrañas crónicas en pacientes con migrañas que se sometieron al tratamiento con Botox. [165] [166]
Desde entonces, varios ensayos controlados aleatorios han demostrado que la toxina botulínica tipo A mejora los síntomas del dolor de cabeza y la calidad de vida cuando se usa de manera profiláctica en participantes con migraña crónica [167] que presentan características de dolor de cabeza consistentes con: presión percibida de una fuente externa, duración total más corta de las migrañas crónicas (<30 años), "desintoxicación" de participantes con dolor de cabeza crónico diario coexistente debido al uso excesivo de medicamentos y sin antecedentes actuales de otros medicamentos preventivos para el dolor de cabeza. [168]
Algunos ensayos pequeños han encontrado beneficios en personas con depresión . [169] [170] [171] Un metanálisis de 2021 respalda la utilidad del botox en la depresión unipolar, pero encuentra una heterogeneidad significativa entre los hallazgos. [172] La hipótesis principal sobre su acción se basa en la hipótesis de la retroalimentación facial . [173] Otra hipótesis implica una conexión entre el músculo facial y regiones cerebrales específicas en animales, pero se requiere evidencia adicional para apoyar o refutar esta teoría. [171]
El fármaco para el tratamiento de la eyaculación precoz está en desarrollo desde agosto de 2013 y se encuentra en ensayos de fase II . [170] [174]
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