La adhesión celular es el proceso mediante el cual las células interactúan y se adhieren a las células vecinas a través de moléculas especializadas de la superficie celular. Este proceso puede ocurrir a través del contacto directo entre superficies celulares, como uniones celulares , o interacción indirecta, donde las células se unen a la matriz extracelular circundante , una estructura similar a un gel que contiene moléculas liberadas por las células en los espacios entre ellas. [1] La adhesión celular se produce a partir de las interacciones entre moléculas de adhesión celular (CAM), [2] proteínas transmembrana ubicadas en la superficie celular. La adhesión celular une las células de diferentes maneras y puede participar en la transducción de señales para que las células detecten y respondan a los cambios en el entorno. [1] [3] Otros procesos celulares regulados por la adhesión celular incluyen la migración celular y el desarrollo de tejidos en organismos multicelulares . [4] Las alteraciones en la adhesión celular pueden alterar procesos celulares importantes y provocar una variedad de enfermedades, incluido el cáncer [5] [6] y la artritis . [7] La adhesión celular también es esencial para que los organismos infecciosos, como bacterias o virus , causen enfermedades . [8] [9]
Las CAM se clasifican en cuatro familias principales: integrinas , superfamilia de inmunoglobulinas (Ig) , cadherinas y selectinas . [2] Las cadherinas y la IgSF son CAM homófilas, ya que se unen directamente al mismo tipo de CAM en otra célula, mientras que las integrinas y selectinas son CAM heterófilas que se unen a diferentes tipos de CAM. [2] [ cita necesaria ] Cada una de estas moléculas de adhesión tiene una función diferente y reconoce diferentes ligandos . Los defectos en la adhesión celular suelen ser atribuibles a defectos en la expresión de CAM.
En los organismos multicelulares, las uniones entre CAM permiten que las células se adhieran entre sí y crean estructuras llamadas uniones celulares . Según sus funciones, las uniones celulares se pueden clasificar en: [1]
Alternativamente, las uniones celulares se pueden clasificar en dos tipos principales según lo que interactúa con la célula: uniones célula-célula, mediadas principalmente por cadherinas, y uniones célula-matriz, mediadas principalmente por integrinas.
Las uniones célula-célula pueden ocurrir de diferentes formas. En las uniones de anclaje entre células, como las uniones adherentes y los desmosomas, las principales CAM presentes son las cadherinas. Esta familia de CAM son proteínas de membrana que median la adhesión entre células a través de sus dominios extracelulares y requieren iones Ca 2+ extracelulares para funcionar correctamente. [2] Las cadherinas forman una unión homófila entre sí, lo que da como resultado que células de un tipo similar se peguen entre sí y puede conducir a una adhesión celular selectiva, lo que permite que las células de los vertebrados se unan en tejidos organizados. [1] Las cadherinas son esenciales para la adhesión célula-célula y la señalización celular en animales multicelulares y se pueden separar en dos tipos: cadherinas clásicas y cadherinas no clásicas. [2]
Las uniones adherentes funcionan principalmente para mantener la forma de los tejidos y mantener unidas las células. En las uniones adherentes, las cadherinas entre células vecinas interactúan a través de sus dominios extracelulares, que comparten una región conservada sensible al calcio en sus dominios extracelulares. Cuando esta región entra en contacto con iones Ca 2+ , los dominios extracelulares de las cadherinas experimentan un cambio conformacional desde la conformación flexible inactiva a una conformación más rígida para sufrir una unión homófila. Los dominios intracelulares de las cadherinas también están muy conservados, ya que se unen a proteínas llamadas cateninas , formando complejos catenina-cadherina. Estos complejos proteicos unen cadherinas a filamentos de actina . Esta asociación con los filamentos de actina es esencial para que las uniones adherentes estabilicen la adhesión entre células. [10] [11] [12] Las interacciones con los filamentos de actina también pueden promover la agrupación de cadherinas, que participan en el ensamblaje de uniones adherentes. Esto se debe a que los grupos de cadherina promueven la polimerización de los filamentos de actina , que a su vez promueve el ensamblaje de uniones adherentes uniéndose a los complejos cadherina-catenina que luego se forman en la unión. [ cita necesaria ]
Los desmosomas son estructuralmente similares a las uniones adherentes pero están compuestos de diferentes componentes. En lugar de las cadherinas clásicas, las cadherinas no clásicas, como las desmogleínas y las desmocolinas , actúan como moléculas de adhesión y están unidas a filamentos intermedios en lugar de filamentos de actina. [13] No hay catenina presente en los desmosomas, ya que los dominios intracelulares de las cadherinas desmosómicas interactúan con las proteínas de la placa desmosómica, que forman las placas citoplasmáticas gruesas en los desmosomas y unen las cadherinas a los filamentos intermedios. [14] Los desmosomas proporcionan fuerza y resistencia al estrés mecánico al descargar fuerzas sobre los filamentos intermedios flexibles pero resistentes, algo que no puede ocurrir con los filamentos rígidos de actina. [13] Esto hace que los desmosomas sean importantes en los tejidos que enfrentan altos niveles de estrés mecánico, como el músculo cardíaco y los epitelios , y explica por qué aparece con frecuencia en este tipo de tejidos.
Las uniones estrechas normalmente están presentes en los tejidos epiteliales y endoteliales , donde sellan espacios y regulan el transporte paracelular de solutos y líquidos extracelulares en estos tejidos que funcionan como barreras. [15] La unión estrecha está formada por proteínas transmembrana, incluidas claudinas , occludinas y tricelulinas, que se unen estrechamente entre sí en membranas adyacentes de manera homofílica. [1] De manera similar a las uniones de anclaje, los dominios intracelulares de estas proteínas de unión estrecha están unidos con proteínas de andamio que mantienen estas proteínas en grupos y las unen a filamentos de actina para mantener la estructura de la unión estrecha. [16] Las claudinas, esenciales para la formación de uniones estrechas, forman poros paracelulares que permiten el paso selectivo de iones específicos a través de uniones estrechas, lo que hace que la barrera sea selectivamente permeable. [15]
Las uniones en hendidura están compuestas por canales llamados conexones , que consisten en proteínas transmembrana llamadas conexinas agrupadas en grupos de seis. [17] Las conexiones de células adyacentes forman canales continuos cuando entran en contacto y se alinean entre sí. Estos canales permiten el transporte de iones y pequeñas moléculas entre el citoplasma de dos células adyacentes, además de mantener unidas las células y proporcionar estabilidad estructural como uniones de anclaje o uniones estrechas. [1] Los canales de unión gap son selectivamente permeables a iones específicos dependiendo de qué conexinas formen las conexiones, lo que permite que las uniones gap participen en la señalización celular al regular la transferencia de moléculas involucradas en las cascadas de señalización . [18] Los canales pueden responder a muchos estímulos diferentes y están regulados dinámicamente ya sea mediante mecanismos rápidos, como la activación por voltaje , o mediante mecanismos lentos, como la alteración del número de canales presentes en las uniones en hendidura. [17]
Las selectinas son una familia de CAM especializadas involucradas en la adhesión transitoria entre células que ocurre en el sistema circulatorio. Median principalmente el movimiento de los glóbulos blancos (leucocitos) en el torrente sanguíneo al permitir que los glóbulos blancos "rueden" sobre las células endoteliales mediante uniones reversibles de selecciones. [19] Las selectinas experimentan uniones heterófilas, ya que su dominio extracelular se une a los carbohidratos en las células adyacentes en lugar de otras selectinas, mientras que también requiere iones Ca 2+ para funcionar, al igual que las cadherinas. [1] La adhesión célula-célula de los leucocitos a las células endoteliales es importante para las respuestas inmunitarias , ya que los leucocitos pueden viajar a los sitios de infección o lesión a través de este mecanismo. [20] En estos sitios, las integrinas de los glóbulos blancos rodantes se activan y se unen firmemente a las células endoteliales locales, lo que permite que los leucocitos dejen de migrar y crucen la barrera endotelial. [20]
La superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF) es una de las superfamilias de proteínas más grandes del cuerpo y contiene muchas CAM diversas involucradas en diferentes funciones. Estas proteínas transmembrana tienen uno o más dominios similares a inmunoglobulinas en sus dominios extracelulares y se unen independiente del calcio con ligandos de células adyacentes. [21] Algunas CAM de IgSF, como las moléculas de adhesión de células neurales (NCAM), pueden realizar una unión homófila, mientras que otras, como las moléculas de adhesión de células intercelulares (ICAM) o las moléculas de adhesión de células vasculares (VCAM), se someten a una unión heterófila con moléculas como carbohidratos o integrinas. . [22] Tanto las ICAM como las VCAM se expresan en las células endoteliales vasculares e interactúan con las integrinas de los leucocitos para ayudar a la unión de los leucocitos y su movimiento a través de la barrera endotelial. [22]
Las células crean una matriz extracelular liberando moléculas en el espacio extracelular circundante. Las células tienen CAM específicas que se unirán a moléculas en la matriz extracelular y unirán la matriz al citoesqueleto intracelular . [1] La matriz extracelular puede actuar como soporte a la hora de organizar las células en tejidos y también puede participar en la señalización celular activando vías intracelulares cuando se une a las CAM. [2] Las uniones célula-matriz están mediadas principalmente por integrinas, que también se agrupan como cadherinas para formar adherencias firmes. Las integrinas son heterodímeros transmembrana formados por diferentes subunidades α y β, ambas subunidades con diferentes estructuras de dominio. [23] Las integrinas pueden emitir señales en ambas direcciones: la señalización de adentro hacia afuera, las señales intracelulares que modifican los dominios intracelulares, pueden regular la afinidad de las integrinas por sus ligandos, mientras que la señalización de afuera hacia adentro, los ligandos extracelulares que se unen a los dominios extracelulares, pueden inducir cambios conformacionales en las integrinas. e iniciar cascadas de señalización. [23] Los dominios extracelulares de las integrinas pueden unirse a diferentes ligandos mediante unión heterófila, mientras que los dominios intracelulares pueden unirse a filamentos intermedios, formando hemidesmosomas, o a filamentos de actina, formando adherencias focales . [24]
En los hemidesmosomas, las integrinas se unen a proteínas de la matriz extracelular llamadas lamininas en la lámina basal , que es la matriz extracelular secretada por las células epiteliales. [1] Las integrinas unen la matriz extracelular a los filamentos intermedios de queratina , que interactúan con el dominio intracelular de las integrinas a través de proteínas adaptadoras como las plectinas y BP230. [25] Los hemidesmosomas son importantes para mantener la estabilidad estructural de las células epiteliales al anclarlas entre sí indirectamente a través de la matriz extracelular.
En las adherencias focales, las integrinas unen fibronectinas , un componente de la matriz extracelular, a los filamentos de actina dentro de las células. [24] Las proteínas adaptadoras, como las talinas , vinculinas , α-actininas y filaminas , forman un complejo en el dominio intracelular de las integrinas y se unen a los filamentos de actina. [26] Este complejo multiproteico que une integrinas a filamentos de actina es importante para el ensamblaje de complejos de señalización que actúan como señales para el crecimiento y la motilidad celular. [26]
Las células vegetales se adhieren estrechamente entre sí y están conectadas a través de plasmodesmos , canales que cruzan las paredes de las células vegetales y conectan los citoplasmas de las células vegetales adyacentes. [27] Las moléculas que son nutrientes o señales necesarias para el crecimiento se transportan, ya sea pasiva o selectivamente, entre las células vegetales a través de los plasmodesmos. [27]
Los protozoos expresan múltiples moléculas de adhesión con diferentes especificidades que se unen a los carbohidratos ubicados en las superficies de sus células huésped. [28] La adhesión célula-célula es clave para que los protozoos patógenos se adhieran y entren en sus células huésped. Un ejemplo de protozoo patógeno es el parásito de la malaria ( Plasmodium falciparum ), que utiliza una molécula de adhesión llamada proteína circumsporozoito para unirse a las células del hígado, [29] y otra molécula de adhesión llamada proteína de superficie del merozoito para unirse a los glóbulos rojos . [30]
Los hongos patógenos utilizan moléculas de adhesión presentes en su pared celular para unirse, ya sea a través de interacciones proteína-proteína o proteína-carbohidrato, a las células huésped [31] o a las fibronectinas en la matriz extracelular. [32]
Los procariotas tienen moléculas de adhesión en su superficie celular denominadas adhesinas bacterianas , además de utilizar sus pili ( fimbrias ) y flagelos para la adhesión celular. [8] Los procariotas pueden tener uno o varios flagelos, ubicados en uno o varios lugares de la superficie celular. Especies patógenas como Escherichia coli y Vibrio cholera poseen flagelos para facilitar la adhesión. [33]
Las adhesinas pueden reconocer una variedad de ligandos presentes en las superficies de la célula huésped y también componentes en la matriz extracelular. Estas moléculas también controlan la especificidad del huésped y regulan el tropismo (interacciones específicas de tejido o célula) a través de su interacción con sus ligandos. [34]
Los virus también tienen moléculas de adhesión necesarias para la unión viral a las células huésped. Por ejemplo, el virus de la influenza tiene una hemaglutinina en su superficie que es necesaria para el reconocimiento del azúcar ácido siálico en las moléculas de la superficie de la célula huésped. [35] El VIH tiene una molécula de adhesión denominada gp120 que se une a su ligando CD4 , que se expresa en los linfocitos . [36] Los virus también pueden atacar componentes de las uniones celulares para ingresar a las células huésped, que es lo que sucede cuando el virus de la hepatitis C ataca las occludinas y claudinas en las uniones estrechas para ingresar a las células del hígado. [9]
La disfunción de la adhesión celular ocurre durante la metástasis del cáncer . La pérdida de adhesión célula-célula en las células tumorales metastásicas les permite escapar de su sitio de origen y diseminarse a través del sistema circulatorio. [5] Un ejemplo de CAM desreguladas en el cáncer son las cadherinas, que se inactivan por mutaciones genéticas o por otras moléculas de señalización oncogénicas, lo que permite que las células cancerosas migren y sean más invasivas. [6] Otras CAM, como las selectinas y las integrinas, pueden facilitar la metástasis al mediar en las interacciones célula-célula entre las células tumorales metastásicas migratorias en el sistema circulatorio con las células endoteliales de otros tejidos distantes. [37] Debido al vínculo entre las CAM y la metástasis del cáncer, estas moléculas podrían ser objetivos terapéuticos potenciales para el tratamiento del cáncer.
También existen otras enfermedades genéticas humanas causadas por la incapacidad de expresar moléculas de adhesión específicas. Un ejemplo es la deficiencia de adhesión de leucocitos -I (LAD-I), donde la expresión de la subunidad de la integrina β2 se reduce o se pierde. [38] Esto conduce a una expresión reducida de los heterodímeros de integrina β 2 , que son necesarios para que los leucocitos se adhieran firmemente a la pared endotelial en los sitios de inflamación para combatir las infecciones. [39] Los leucocitos de pacientes LAD-I no pueden adherirse a las células endoteliales y los pacientes presentan episodios graves de infección que pueden poner en peligro la vida.
Una enfermedad autoinmune llamada pénfigo también es causada por la pérdida de adhesión celular, ya que resulta de autoanticuerpos dirigidos a las propias cadherinas desmosómicas de una persona, lo que hace que las células epidérmicas se desprendan unas de otras y provoquen ampollas en la piel. [40]
Los microorganismos patógenos, incluidas bacterias, virus y protozoos, primero deben adherirse a las células huésped para poder infectar y causar enfermedades. La terapia antiadhesión se puede utilizar para prevenir la infección dirigiéndose a las moléculas de adhesión del patógeno o de la célula huésped. [41] Además de alterar la producción de moléculas de adhesión, también se pueden utilizar inhibidores competitivos que se unen a las moléculas de adhesión para evitar la unión entre células, actuando como agentes antiadhesivos. [42]
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