La actinina es una proteína de microfilamento . La proteína funcional es un dímero antiparalelo , que entrecruza los filamentos delgados de los sarcómeros adyacentes y, por tanto, coordina las contracciones entre sarcómeros en el eje horizontal. La alfa-actinina es parte de la superfamilia de espectrina . Esta superfamilia está formada por espectrina, distrofina y sus homólogos e isoformas. En las células no musculares, se encuentra en los filamentos de actina y en los sitios de adhesión [1] . La disposición en forma de celosía proporciona estabilidad al aparato contráctil del músculo. [1] Específicamente, ayuda a unir los filamentos de actina a la membrana celular. [2] Hay un sitio de unión en cada extremo de la varilla y con haces de filamentos de actina. [1]
Las alfa-actininas no sarcoméricas, codificadas por ACTN1 y ACTN4 , se expresan ampliamente. La expresión de ACTN2 se encuentra tanto en el músculo cardíaco como en el esquelético, mientras que ACTN3 se limita a este último. Ambos extremos del dímero de alfa-actinina en forma de bastón contienen dominios de unión a actina. Se producen seis proteínas diferentes a partir de cuatro genes que codifican la alfa-actinina. Estas seis proteínas se pueden dividir en dos grupos diferentes: isoformas musculares (insensibles al calcio) y citoesqueléticas no musculares (sensibles al calcio). [1]
Existe la creencia de que existe un gen ancestro común similar a la alfa-actinina cuando se observan las características de la alfa-actinina y la espectrina. [3] El examen de las secuencias repetidas de espectrina proporciona evidencia de un modelo de dos etapas que describe la evolución de la superfamilia de espectrina. Al observar su ancestro común, la alfa-actinina y la espectrina tienen cuatro repeticiones homólogas. [3] Una duplicación de genes resultó en el surgimiento de un linaje estable que condujo a genes modernos de alfa-actinina. Simultáneamente, el otro gen duplicado adquirió repeticiones adicionales a través de una serie de eventos de entrecruzamiento desiguales. Esto creó el ancestro de la subunidad de espectrina, que es un homodímero antiparalelo que puede entrecruzar los filamentos de actina. [3] La alfa-actinina 1 (ACTN1) se descubrió hace cuarenta años debido a que estaba presente en grandes cantidades en el aparato contráctil del músculo estriado. [4] La alfa-actinina-1 es necesaria para la unión de los miofilamentos de actina a las líneas Z en las células del músculo esquelético , [5] y a los cuerpos densos en las células del músculo liso . [6] La alfa-actinina 2 (ACTN2) se encuentra principalmente en las fibras musculares cardíacas y oxidativas. Parte de ACTN2 se observa en el cerebro. La alfa actinina 3 (ACTN3) se encuentra típicamente en las fibras musculares de tipo II, comúnmente conocidas como fibras musculares de contracción rápida. [4]
Tiene un extremo N que tienen todos los miembros de la superfamilia. Esto se compone de dos homologías de calponina (CH) consecutivas donde las repeticiones de espectrina vienen inmediatamente después. Esto permite decidir la longitud y flexibilidad de la proteína de unión a actina. Los enlaces cruzados de actina-filamento involucran alfa-actinina, que es un dímero antiparalelo funcional. [1] Consiste en un dominio de unión a actina (ABD) conectado a cuatro repeticiones de espectrina que forman la varilla central a través de una región de cuello flexible. Estas repeticiones son 122 repeticiones de aminoácidos. [8] A esto le sigue un dominio similar a la calmodulina (CaM) C-terminal que contiene dos motivos de unión al calcio de la mano EF. [8] [1] Esto forma el sitio de unión en cada extremo de la proteína, lo que da como resultado una molécula en forma de bastón y con haces de filamentos de actina. [1] La apariencia en forma de varilla se debe a que la región SR tiene forma cilíndrica. [7] En cada extremo está el dominio funcional (ABD y CaM). [1] La unión del calcio solo está presente en ACTN1 y ACTN4, mientras que ACTN2 y ACTN3 han perdido la capacidad de unirse al calcio. [9]
La alfa-actinina y la actina son proteínas altamente conservadas, siendo la alfa-actinina la más conservada en todo el dominio de la familia de proteínas. Esto se debe al ABD que se une a los dominios CH de tipo 1 y 2 (CH1 y CH2). El dominio CH1-CH2 tiene una porción estabilizadora hidrófila y una parte hidrófoba. El núcleo de cada dominio CH tiene cuatro hélices (A, C, E y G). Las hélices C y G son paralelas entre sí y las hélices N-terminales A y E las rodean. En humanos, se determinaron las estructuras cristalinas de los ABD de alfa-actinina 1, 3 y 4. [1] El ABD forma una conformación cerrada. La RMN ha demostrado que existen tres ABD principales. Los tres sitios son el N-terminal de la hélice A de CH1, el C-terminal de la hélice G de CH1 y el conector entre dominios bordeado por el segmento N-terminal del dominio CH2. [1] Estos tienen una alta afinidad por los filamentos de actina. Sin embargo, deben trabajar juntos para tener la mayor afinidad, ya que el CH2 no puede unirse a los filamentos de actina. Dicho esto, el dominio de unión a actina se encuentra en la región N-terminal de la molécula de alfa-actinina. [8]
La alfa-actinina 3 (ACTN3) es deficiente en alrededor del dieciséis por ciento de los seres humanos y desempeña un papel importante en el metabolismo muscular. [10] Esta deficiencia se debe a un polimorfismo prematuro del codón de parada (R577X). [11] El gen R577X era mayor en los atletas de resistencia que en los atletas de velocidad. [12] Entre las cuatro alfa-actininas de los mamíferos, ACTN3 se destaca como la más especializada, expresada principalmente en fibras glicolíticas rápidas dentro del músculo esquelético. [11] En humanos que tienen ACTN3, los científicos han observado mejores resultados en carreras de velocidad y rendimiento de potencia en atletas y la población en general. [10] Aunque esto se ha encontrado, la selección positiva reciente parece haber influido en el genotipo XX nulo, posiblemente debido a su papel emergente en la regulación del metabolismo muscular, como lo sugiere la evidencia disponible. [10] La falta de ACTN3 da como resultado que se utilicen más vías oxidativas de energía a medida que se reduce la actividad de la glucógeno fosforilasa. Esta falta de ACTN3 no conduce a una causa clara de enfermedad muscular [10], pero se ha observado una alteración en la función muscular. [12]
La alfa-actinina 4 (ACTN4) se expresa en células no musculares. Es importante ya que es el vínculo entre dos componentes del tumor. ACTN4 guía la conexión entre el citoesqueleto de actina dentro de la célula y las integrinas que interactúan directamente con la ECM estromal. Además, puede sentir y responder a una fuerza aplicada externamente. [9] Este proceso es crucial para la formación y continuación del cáncer de mama, colorrectal, de ovario y de páncreas. Aún se desconoce la explicación de por qué ACTN4 contribuye a la formación de cáncer. En las células cancerosas de melanoma, ACTN4 desempeña un papel en la morfología celular. Cambia la célula de una célula de tipo más mesenquimal a una célula de tipo ameboide al reducir el sitio de adhesión focal. [9] El cambio en el sitio de adhesión focal es importante ya que los sitios de adhesión focal son críticos para la creación del ensamblaje de fibras de estrés de actina y los comportamientos migratorios de las células. [9] El cambio de una célula de tipo mesenquimal a una célula de tipo ameboide permite una mayor tasa de invasión a través del colágeno. En las células de tipo mesenquimal, dependen del punto de adhesión focal y de la integrina. Esto permite su invasión a través del colágeno. Las células de tipo ameboide carecen de fibras de estrés y utilizan una contracción alta mediada por miosina II, lo que le permite invadir el mecanismo de formación de ampollas. [9] Este proceso es lo que los científicos están analizando más a fondo, ya que podría aclarar el aumento significativo de la invasión y la metástasis que se observan a medida que navegan a través del denso estroma de los tumores. [9] Las mutaciones en ACTN4 pueden causar la enfermedad renal, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS). [13]