Las adherencias celulares pueden definirse como proteínas o agregados proteicos que forman enlaces mecánicos y químicos entre el espacio intracelular y el extracelular. Las adherencias sirven para varios procesos críticos, entre ellos la migración celular, la transducción de señales, el desarrollo y la reparación de tejidos. Debido a esta funcionalidad, las adherencias y las moléculas de adhesión han sido un tema de estudio dentro de la comunidad científica. En concreto, se ha descubierto que las adherencias están implicadas en el desarrollo de los tejidos, la plasticidad y la formación de la memoria dentro del sistema nervioso central (SNC), y pueden resultar vitales en la generación de terapias específicas para el SNC.
Durante el desarrollo temprano, la migración celular desempeña un papel crucial en la organización del tejido neuronal. Aunque todavía se encuentran en gran parte bajo investigación, se sabe que las redes de neuronas altamente ordenadas son un componente vital de la comunicación del sistema nervioso con el cuerpo. Un mecanismo importante de la migración celular es la traducción de la fuerza interna al entorno externo. La transmisión de fuerza puede ocurrir a través de una variedad de mecanismos, aunque se sabe que los complejos de adhesión entre célula-célula y célula-matriz extracelular (ECM) son los mecanismos principales de esta actividad. [2] La migración celular generalmente se clasifica en cuatro procesos celulares:
La coordinación de estos procesos permite la migración eficiente de las células a través de su entorno.
La migración dependiente de células de andamiaje, en la que las moléculas adhesivas neuronales de cadherina (N-cadherina) están estrechamente reguladas, proporciona un modo de motilidad en el tejido neuronal en desarrollo. Durante la migración celular, la N-cadherina une la neurona a una fibra glial y permite la transferencia de fuerza, generada por una red de actina intracelular en movimiento, a la fibra glial. La transmisión de fuerza a través de la interfaz célula- fibra glial se suma a muchas interacciones individuales de N-cadherina/fibra glial, lo que permite los niveles necesarios de fuerza de tracción esenciales para la migración. También se ha demostrado que estas moléculas adhesivas de cadherina son internalizadas y recicladas por la neurona migratoria. Se cree que este mecanismo de reciclaje de cadherina es sustancial en la vía migratoria basada en la adhesión neuronal. [3] La migración basada en cadherina es esencial para la organización tisular en el sistema nervioso central, específicamente en la formación de la capa cortical.
También se ha sugerido que la vía de la N-cadherina puede ser crucial en la diferenciación neuronal , ya que la eliminación de la vía de la N-cadherina conduce a una diferenciación neuronal prematura.
La migración celular dependiente de integrina puede describirse como placas de proteína que forman el enlace mecánico entre los entornos intracelular y extracelular. Uno de los principales componentes de esta clasificación de migración celular, la integrina , es un dímero proteico transmembranal, que une los componentes de la matriz extracelular en sus dominios externos y los componentes del citoesqueleto de actina en sus dominios intracelulares. Estas adherencias acoplan fuerzas entre el espacio intracelular y extracelular a través de mecanismos de flujo retrógrado de actina (que se han descrito como un embrague molecular) y a través de la maquinaria de contracción de la proteína actina-miosina. Se cree que estas adherencias están involucradas en la mecanodetección, es decir, responden tanto física como químicamente cuando se exponen a varios entornos físicos. [4]
Los conos de crecimiento funcionan como orgánulos celulares que dirigen axones, que son estructuralmente sensibles y químicamente. Los conos de crecimiento son de naturaleza altamente dinámica y contienen un citoesqueleto de actina dinámico en su región periférica que experimenta un flujo retrógrado constante. Esta fuerza retrógrada proporciona un mecanismo para que el cono de crecimiento responda a las señales de dirección, dirigiendo así los axones neuronales. Se sabe que los conos de crecimiento responden a varias señales mecánicas, que pueden ser vitales para el desarrollo adecuado del sistema nervioso, ya que los conos de crecimiento experimentan una amplia variedad de entornos mecánicos a medida que navegan por el espacio extracelular. Las investigaciones sugieren que los conos de crecimiento de diferentes regiones del cerebro pueden responder a las señales mecánicas de manera diferente. Se ha demostrado que las células neuronales ubicadas en el hipocampo no son sensibles a la variación de la rigidez mecánica en relación con el crecimiento, donde las células que se originan en el ganglio de la raíz dorsal muestran un crecimiento máximo en superficies de aproximadamente 1 kPa. Los conos de crecimiento neuronales del hipocampo y del ganglio de la raíz dorsal muestran una mayor generación de fuerza de tracción en sustratos de mayor rigidez. [5] Los conos de crecimiento utilizan maquinaria migratoria de integrinas, como las integrinas, pero no son una clase de migración celular.
Thy-1 (o CD90.2 ) es una glicoproteína unida a la membrana que se ha demostrado que está involucrada en la vía de guía axonal . Se ha demostrado que esta proteína es muy móvil, ya que contiene un ancla de membrana GPI . Aunque muchos de los detalles son esquivos, se sabe que thy-1 interactúa con la integrina del dímero proteico que se encuentra en los astrocitos , formando agregados que pueden inhibir el crecimiento y la extensión de las neuritas. También se ha demostrado que Thy-1 tiene participación en la vía de la cinasa de la familia src . [6] Esta retroalimentación astrocito-neurona se ha propuesto como un mecanismo involucrado en la reparación del tejido del SNC después de una lesión, ya que una regulación negativa de thy-1 puede conducir a un mayor crecimiento de las neuritas. Investigaciones adicionales han demostrado que la expresión de thy-1 en humanos posnatales está elevada durante varias semanas. Esto sugiere que, además de la reparación de tejidos, thy-1 podría tener funciones en el desarrollo y la organización temprana del tejido del SNC. [7] [8]
La familia de proteínas L1 está involucrada en la migración neuronal, así como en el crecimiento de los axones y la formación adecuada de sinapsis, e incluye L1CAM, CHL1, NrCAM y neurofascina. La molécula de adhesión celular L1 (L1CAM) se descubrió por primera vez como importante en el desarrollo del tejido relacionado con las neuronas a mediados de la década de 1980, y es una glicoproteína transmembranal de aproximadamente 200-220 kDa. En su dominio extracelular, la proteína L1CAM incluye repeticiones similares a IgG y fibronectina III (FN-III) que permiten la interacción con las integrinas y las proteínas de la matriz extracelular. De manera similar a la integrina, F1CAM expresa dominios intracelularmente que interactúan con el citoesqueleto de actina. En apoyo de la afirmación de que las proteínas de la familia L1 están involucradas en el desarrollo del SNC está el hallazgo de que L1CAM se expresa en gran medida en el tejido neuronal durante sus primeras etapas de crecimiento, especialmente en los extremos de los axones. Se ha descubierto que algunas áreas del cerebro, como el hipocampo, expresan en gran medida L1CAM hasta la edad adulta, aunque no se ha dilucidado el motivo exacto de esto.
Debido a su participación en el desarrollo neuronal y la guía axonal, se ha propuesto que las proteínas L1CAM y de la familia L1 pueden ser terapias útiles para tratar el daño tisular en el SNC. Algunos incluso han propuesto que la expresión de L1CAM aumenta in vivo durante la reparación tisular, lo que apoyaría la idea de que produce beneficios durante la reparación tisular del SNC. [9]
La mecanodetección es un proceso mediante el cual las células modifican sus propiedades biofísicas en respuesta a señales mecánicas presentes en el entorno. Es bien sabido que una amplia variedad de tipos de células modifican su comportamiento en función de las señales mecánicas del entorno.
Además de proporcionar transmisión de fuerza a la matriz extracelular para la extensión y el desarrollo de las neuronas, las adhesiones mediadas por integrinas también son funcionales en estos procesos de detección mecánica en las neuronas. La detección de las propiedades mecánicas de los entornos externos in vivo puede determinar comportamientos celulares como la diferenciación y la ramificación. Se ha determinado experimentalmente que el aumento de la rigidez del sustrato (~2-80 kPa) puede dar como resultado la ramificación de las neuritas secuestradas y la longitud de las ramas. [10] [11]
Varias enfermedades debilitantes son provocadas por errores en el desarrollo neuronal debido en parte a problemas que involucran las adherencias de las células neuronales y los mecanismos de adhesión.