La molécula de adhesión de células neuronales ( NCAM ), también llamada CD56 , es una glicoproteína de unión homófila expresada en la superficie de las neuronas , la glía y el músculo esquelético . Aunque CD56 a menudo se considera un marcador de compromiso del linaje neural debido a su sitio de descubrimiento, la expresión de CD56 también se encuentra, entre otros, en el sistema hematopoyético . En este caso, la expresión de CD56 se asocia principalmente, entre otras, con las células asesinas naturales . CD56 se ha detectado en otras células linfoides, incluidas las células gamma delta (γδ) Τ y las células T CD8+ activadas , así como en células dendríticas. [5] Se ha implicado que NCAM tiene un papel en la adhesión célula-célula, [6] el crecimiento de neuritas, la plasticidad sináptica y el aprendizaje y la memoria.
NCAM es una glicoproteína de la superfamilia de inmunoglobulinas (Ig). Se producen al menos 27 ARNm de NCAM empalmados alternativamente, lo que proporciona una amplia diversidad de isoformas de NCAM. [7] Las tres isoformas principales de NCAM varían sólo en su dominio citoplasmático :
El dominio extracelular de NCAM consta de cinco dominios similares a inmunoglobulinas (Ig) seguidos de dos dominios de fibronectina tipo III (FNIII). Se ha demostrado que los diferentes dominios de NCAM tienen diferentes funciones: los dominios Ig participan en la unión homófila a NCAM y los dominios FNIII participan en la señalización que conduce al crecimiento de neuritas.
La unión homófila se produce entre moléculas de NCAM en superficies opuestas ( trans- ) y moléculas de NCAM en la misma superficie ( cis- )1. Existe mucha controversia sobre cómo se organiza exactamente la unión homofílica de NCAM tanto en trans como en cis . Los modelos actuales sugieren que la unión transhomófila se produce entre dos moléculas de NCAM que se unen de forma antiparalela entre los cinco dominios de Ig o solo entre IgI e IgII. Se cree que la unión cishomófila se produce mediante interacciones entre IgI e IgII, e IgI e IgIII, formando un multímero NCAM de orden superior. Se ha demostrado que la unión homofílica cis y trans- NCAM es importante en la "activación" de NCAM que conduce al crecimiento de neuritas .
Otra capa de complejidad se crea mediante la inserción de otros exones "menores" en la transcripción de NCAM. Los dos más notables son:
NCAM exhibe glicoformas , ya que puede modificarse postraduccionalmente mediante la adición de ácido polisiálico (PSA) al quinto dominio de Ig, que se cree que anula sus propiedades de unión homofílica y puede conducir a una reducción de la adhesión celular importante en la migración e invasión celular. Se ha demostrado que el PSA es fundamental para el aprendizaje y la memoria. Se ha demostrado que la eliminación del PSA de NCAM mediante la enzima endoneuraminidasa (EndoN) elimina la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD). [9] [10] [11]
La molécula de adhesión de células neurales NCAM1 aparece en las células embrionarias tempranas y es importante en la formación de colectivos celulares y sus límites en los sitios de morfogénesis .
Más adelante en el desarrollo, la expresión de NCAM1 (CD56) se encuentra en varios tejidos diferenciados y es una CAM importante que media la adhesión entre neuronas y entre neuronas y músculos.
Se cree que NCAM envía señales para inducir el crecimiento de neuritas a través del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR ) y actúa sobre la vía de señalización p59Fyn.
En los nervios, NCAM1 regula las interacciones homófilas (similares) entre neuronas y entre neuronas y músculos; se asocia con el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR ) y estimula la actividad tirosina quinasa del receptor para inducir el crecimiento de neuritas . Cuando las células de la cresta neural dejan de producir N-CAM y N-cadherina y comienzan a mostrar receptores de integrina , las células se separan y migran.
Durante la hematopoyesis , CD56 es el marcador prototípico de las células NK , también presente en un subconjunto de células T CD4+ y células T CD8+ .
En la adhesión celular , el CD56 contribuye a la adhesión célula-célula o a la adhesión célula-matriz durante el desarrollo embrionario .
En patología anatómica , los patólogos utilizan la inmunohistoquímica CD56 para reconocer ciertos tumores.
Miembro de la superfamilia NCAM, el gen NCAM2 se ha observado progresivamente regulado a la baja en queratinocitos neoplásicos positivos para el virus del papiloma humano derivados de lesiones preneoplásicas del cuello uterino en diferentes niveles de malignidad. [12] Por esta razón, es probable que NCAM2 esté asociado con la tumorigénesis y puede ser un marcador pronóstico potencial para la progresión de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino . [12]
NCAM2 se encuentra en niveles más bajos en las sinapsis del hipocampo de quienes padecen la enfermedad de Alzheimer y se descompone por el beta-amiloide . [13]
La NCAM ha sido identificada como una de las proteínas diana del virus de la rabia, que permite la entrada a la célula. [14]
NCAM se ha utilizado como molécula objetivo para la inmunoterapia experimental basada en anticuerpos. La radioinmunolocalización exitosa de metástasis se demostró después de administrar inyecciones de radioinmunoconjugados 123J-UJ13a o 131J-UJ13a de unión a NCAM a niños con neuroblastoma. Los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas fueron tratados con la inmunotoxina anti-NCAM huN901-DM1 en dos estudios clínicos diferentes, revelando una toxicidad aceptable y signos de respuesta clínica. [15]