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Tirosinasa

La tirosinasa es una oxidasa que es la enzima limitante de la velocidad para controlar la producción de melanina . La enzima está involucrada principalmente en dos reacciones distintas de la síntesis de melanina, también conocida como la vía de Raper-Mason. En primer lugar, la hidroxilación de un monofenol y, en segundo lugar, la conversión de un o-difenol en la o-quinona correspondiente. La o-quinona sufre varias reacciones para finalmente formar melanina. [5] La tirosinasa es una enzima que contiene cobre presente en los tejidos vegetales y animales que cataliza la producción de melanina y otros pigmentos a partir de tirosina por oxidación. Se encuentra dentro de los melanosomas que se sintetizan en los melanocitos de la piel . En los humanos, la enzima tirosinasa está codificada por el gen TYR . [6]

Reacción catalizada

La tirosinasa lleva a cabo la oxidación de fenoles como la tirosina y la dopamina utilizando dioxígeno (O 2 ). En presencia de catecol , se forma benzoquinona (ver la reacción a continuación). Los hidrógenos eliminados del catecol se combinan con el oxígeno para formar agua .

La especificidad del sustrato se restringe drásticamente en la tirosinasa de mamíferos, que utiliza solo la forma L de tirosina o DOPA como sustratos y tiene un requerimiento restringido de L-DOPA como cofactor. [7]

Sitio activo

Estructura cristalográfica de una tirosinasa derivada de Streptomyces en complejo con una denominada "proteína caddie". [8] En todos los modelos, solo se muestra la molécula de tirosinasa, los átomos de cobre se muestran en verde y la superficie molecular se muestra en rojo. En los modelos D y E, los aminoácidos de histidina se muestran como una representación de línea azul. Del modelo E, cada átomo de cobre dentro del sitio activo está de hecho en complejo con tres residuos de histidina , formando un centro de cobre tipo 3. De los modelos C y D, se puede ver que el sitio activo de esta proteína se encuentra dentro de una píldora formada en la superficie molecular de la molécula.

Los dos átomos de cobre dentro del sitio activo de las enzimas tirosinasas interactúan con el dioxígeno para formar un intermediario químico altamente reactivo que luego oxida el sustrato . La actividad de la tirosinasa es similar a la de la catecol oxidasa , una clase relacionada de oxidasa de cobre . Las tirosinasas y las catecol oxidasas se denominan colectivamente polifenol oxidasas .

Estructura

Las tirosinasas se han aislado y estudiado de una amplia variedad de especies de plantas, animales y hongos. Las tirosinasas de diferentes especies son diversas en términos de sus propiedades estructurales, distribución tisular y ubicación celular. [9] No se ha encontrado una estructura de proteína tirosinasa común en todas las especies. [10] Las enzimas que se encuentran en el tejido vegetal, animal y fúngico difieren con frecuencia con respecto a su estructura primaria, tamaño, patrón de glicosilación y características de activación. Sin embargo, todas las tirosinasas tienen en común un centro de cobre binuclear de tipo 3 dentro de sus sitios activos . Aquí, dos átomos de cobre están coordinados cada uno con tres residuos de histidina .

Esta es una estructura de alineamiento que muestra solo la región conservada de las secuencias de nucleótidos de proteínas de Ranas (Sus números de acceso al banco de genes CAR95491, CAJ82935, BAA02077, BAV78831 y AAC17168 ), Serpientes (Sus números de acceso al banco de genes BBC55580, XP032076040 y BBC55647) y Humanos (Sus números de acceso al banco de genes AAA61242) utilizando Clustal Omega. (Nota: (*) muestra una región conservada, (.) muestra más conservada y (:) muestra menos conservada).

Planta

In vivo , las PPO de plantas se expresan como proteínas de aproximadamente 64 a 68 kDa que constan de tres dominios: un péptido de tránsito cloroplástico (que contiene un péptido señal tilacoide de ~4 a 9 kDa ), un dominio catalíticamente activo (~37 a 42 kDa) que contiene el centro de cobre dinuclear y un dominio C-terminal (~15 a 19 kDa) que protege el sitio activo . [11]

Mamífero

La tirosinasa de los mamíferos es una proteína transmembrana que atraviesa una sola membrana . [12] En los humanos, la tirosinasa se clasifica en melanosomas [13] y el dominio catalíticamente activo de la proteína reside dentro de los melanosomas. Solo una pequeña parte de la proteína, no esencial desde el punto de vista enzimático, se extiende hasta el citoplasma del melanocito .

A diferencia de la tirosinasa fúngica, la tirosinasa humana es una glicoproteína unida a la membrana y tiene un contenido de carbohidratos del 13%. [14]

El alelo derivado TYR (rs2733832) está asociado con una pigmentación de la piel más clara en las poblaciones humanas. Es más común en Europa , pero también se encuentra en frecuencias más bajas y moderadas en Asia central , Oriente Medio , el norte de África y entre los pigmeos san y mbuti . [15]

Bacteriano

Se propone que en las turberas, las tirosinasas bacterianas actúan como reguladores clave del almacenamiento de carbono al eliminar compuestos fenólicos , que inhiben la degradación del carbono orgánico . [16]

Hongo

En el hongo Neurospora crassa , se distinguieron cuatro formas diferentes de tirosinasa entre diferentes cepas. [17] En cada cepa solo se encontró una región genética determinante de la estructura de la enzima.

Regulación genética

El gen de la tirosinasa está regulado por el factor de transcripción asociado a la microftalmia (MITF). [18] [19]

La vía de Raper-Mason (melanogénesis), que describe los pasos de la síntesis de melanina [20] . DHI - 5,6 dihidroxiindol, DHICA - 5,6- dihidroxifenilalanina, GGT - Gamma-glutamil transpeptidasa, GST - Glutatión-S-transferasa; L-Dopa - Levo- Dopa, TRP-2 - Proteína relacionada con la tirosinasa 2
Un cladograma representativo del árbol filogenético de las proteínas tirosinasas. Se analizaron las secuencias de tirosinasa de diez especies de vertebrados (géneros: Ambystoma, Xenopus, Homo, Elaphe, Thamnophis, Bufo, Rugosa y Rana) . Los alineamientos múltiples se generan con el programa CLUSTAL W (versión 1.7) y los árboles filogenéticos se construyeron mediante el método de unión de vecinos sin corrección de distancia. Por lo tanto, Ambystoma y Xenopus no se agrupan con otros anfibios. Las ramas y los nodos se dibujan de acuerdo con patrones idénticos.

Importancia clínica

Una mutación en el gen de la tirosinasa que produce una producción deficiente de tirosinasa conduce al albinismo oculocutáneo tipo I , un trastorno hereditario que afecta a una de cada 20.000 personas. [21]

La actividad de la tirosinasa es muy importante. Si no se controla durante la síntesis de melanina , se produce un aumento de la síntesis de melanina. La disminución de la actividad de la tirosinasa se ha utilizado para mejorar o prevenir afecciones relacionadas con la hiperpigmentación de la piel, como el melasma y las manchas de la edad . [22]

Se sabe que varios polifenoles, incluidos los flavonoides o estilbenos , análogos de sustratos, eliminadores de radicales libres y quelantes de cobre, inhiben la tirosinasa. [23] Por lo tanto, las industrias médica y cosmética están centrando la investigación en los inhibidores de la tirosinasa para tratar los trastornos de la piel. [5]

Inhibidores

Los inhibidores de la tirosinasa conocidos son los siguientes: [24]

Genética

Aunque el albinismo es común, sólo se han realizado unos pocos estudios sobre las mutaciones genéticas en los genes de la tirosinasa de los animales. Uno de ellos fue en Bubalus bubalis (búfalo de agua). La secuencia de ARNm de la tirosinasa del B. bubalis de tipo salvaje tiene 1.958 pares de bases (pb) con un marco de lectura abierto (ORF) de 1.593 pb de longitud, lo que se traduce en 530 aminoácidos. Mientras tanto, el gen de la tirosinasa del B. bubalis albino (GenBank JN_887463) está truncado en la posición 477, causado por una mutación puntual en el nucleótido 1431 que convierte un triptófano (TGG) en un codón de terminación (TGA), lo que resulta en un gen de tirosinasa más corto e inactivo. [25] Otros albinos tienen mutaciones puntuales que parecen inactivar la tirosinasa sin truncamiento (ver la tabla y la figura para ejemplos).

Mutaciones en el gen de la tirosinasa que han demostrado causar albinismo en animales. Los cuadros de colores indican regiones de la proteína codificadas por uno de los cinco exones (véase la figura de la estructura del gen). Las posiciones se refieren a las posiciones de los aminoácidos en la proteína de cada especie. Modificado de Miura et al.

Sabiendo que hay unos pocos estudios sobre los datos genómicos del gen de la tirosinasa, solo hay un puñado de estudios sobre las mutaciones en anfibios albinos . Miura et al. (2018) investiga las mutaciones de aminoácidos en el gen de la tirosinasa en tres ranas albinas : Pelophylax nigromaculatus (rana de estanque), Glandirana rugosa (rana arrugada) y Fejervarya kawamurai (rana de arroz). En total, se estudiaron cinco poblaciones diferentes, de las cuales tres eran P. nigromaculatus y una de G. rugosa y F. kawamurai . En dos de las tres poblaciones de P. nigromaculatus , hubo una mutación de cambio de marco debido a la inserción de una timina dentro de los exones 1 y 3, y la tercera población carecía de tres nucleótidos que codificaban una lisina en el exón 1. La población de G. rugosa tenía una mutación sin sentido donde había una sustitución de aminoácidos de una glicina a ácido aspártico , y la mutación de F. kawamurai también fue una sustitución de aminoácidos de glicina a arginina . La mutación para G. rugosa y F. kawamurai ocurre en los exones 1 y 3. Las mutaciones de la tercera población de P. nigromaculatus , y las mutaciones de G. rugosa y F. kawamurai ocurrieron en áreas que están altamente conservadas entre los vertebrados , lo que podría resultar en un gen de tirosinasa disfuncional. [26]

Aminoácidos sustituidos de tirosinasa en ranas albinas y aminoácidos correspondientes en otras especies de vertebrados (Miura et al., 2018). kW se refiere a la rana arrocera kawamurai tipo salvaje, kA: kawamurai tipo albino, rW: rugosa salvaje, rA: rugosa albino, nW nigromaculatus salvaje, nA H : nigromaculatus albino recolectada de Hiroshima. Los números fuera del paréntesis se refieren a la posición del aminoácido de la especie mutada, y el número dentro del paréntesis se refiere a la posición del aminoácido asociado en la secuencia humana. (Miura et al. 2018) [26]
Esta es una representación esquemática de la organización intrón-exón del gen de la tirosinasa (TYP) en humanos (ClinVar: NM_ 000372). [27] Los cuadros abiertos y cerrados representan regiones de exones codificantes de proteínas y no traducidas, respectivamente, con exones etiquetados con números. Los tamaños de los intrones se indican con números pequeños (en pb).

Evolución

ConSurf utiliza una serie de nueve colores, desde el turquesa hasta el blanco y el burdeos, para representar los grados de conservación, desde variable hasta conservado, respectivamente. A la derecha se muestra un esquema de colores alternativo inspirado en el anterior (ahora obsoleto) MSA3D de ProteinExplorer (en el que los grados 4, 5 y 6 utilizan el mismo color).

La tirosinasa es una proteína altamente conservada en animales y aparentemente surgió ya en bacterias . La proteína relacionada con la tirosinasa (Tyrp1) y la tautomerasa dopacromo (Dtc), que codifican para la proteína implicada en la síntesis de melanina , que son los elementos reguladores comunes de la estructura exón/intrón . El desarrollo de los tres tipos de células pigmentarias de vertebrados , aunque diferentes, convergen así en un punto determinado para permitir la expresión de miembros de la familia de la tirosinasa , con el fin de producir pigmentos de melanina. [28] Los genes relacionados con la familia de la tirosinasa juegan un papel importante en la evolución , la genética y la biología del desarrollo de las células pigmentarias , así como para abordar los trastornos humanos asociados a defectos en su síntesis, regulación o función. En los vertebrados, tres tipos de células pigmentarias productoras de melanina son bien conocidas desde el origen embrionario , es decir, desde la cresta neural , el tubo neural y el cuerpo pineal . Todas ellas tienen la capacidad de producir pigmentos de melanina. Su biosíntesis está gobernada por enzimas conservadas evolutivamente de la familia de las tirosinasas (tyr, tyr1 y tyr2) también llamadas DOPAchrome tautomerasa (dct). Entre ellas, Tyr juega un papel importante en la producción de melanina. Sin embargo, el genoma secuenciado de los diferentes taxones para el análisis evolutivo en profundidad se vuelve más crucial en el presente estudio. [29] De manera similar, la familia de proteínas de cobre tipo 3 realiza varias funciones biológicas , incluida la formación de pigmentos, la inmunidad innata y el transporte de oxígeno. El análisis filogenético y estructural combinado concluyó que la proteína de cobre tipo 3 original poseía un solo péptido y se agrupaba en la subclase α . El gen de la proteína ancestral sufrió dos duplicaciones, es decir, la primera antes de la divergencia del linaje eucariota desconocido y la segunda antes de la diversificación . La duplicación anterior dio lugar a la forma citosólica ( β ) y la última duplicación dio la forma unida a la membrana ( Γ ). La comparación estructural concluyó que el sitio activo de las formas α y γ está cubierto por aminoácidos alifáticos y la forma β está cubierta porresiduo aromático . Por lo tanto, la evolución de esta familia de genes es el linaje de los eucariotas multicelulares debido a la pérdida de una o más de estas tres subclases y la expansión específica del linaje de una o ambas de las subclases restantes . [30] Las alineaciones de nucleótidos conservadas genómicamente de la tirosinasa entre la familia de vertebrados como ranas, serpientes y humanos sugieren que ha evolucionado a partir de un gen de tirosinasa ancestral. La duplicación y mutación de este gen es probablemente responsable de la aparición de un gen relacionado con la tirosinasa . [31]

Aplicaciones

En la industria alimentaria

En la industria alimentaria, se desea la inhibición de la tirosinasa ya que la tirosinasa cataliza la oxidación de los compuestos fenólicos que se encuentran en las frutas y verduras en quinonas , lo que da un sabor y color indeseables y también disminuye la disponibilidad de ciertos aminoácidos esenciales, así como la digestibilidad de los productos. Como tal, también se necesitan inhibidores de la tirosinasa altamente efectivos en la agricultura y la industria alimentaria. [14] Los inhibidores de la tirosinasa bien conocidos incluyen ácido kójico , [32] tropolona , ​​[33] cumarinas , [34] ácido vainílico , vainillina y alcohol vainílico . [35]

En la industria cosmética

La tez más clara de la piel se ha asociado con la juventud y la belleza en varias culturas asiáticas. La investigación reciente de las empresas de cosméticos se ha centrado en el desarrollo de nuevos agentes blanqueadores que suprimen selectivamente la actividad de la tirosinasa para reducir la hiperpigmentación evitando al mismo tiempo la citotoxicidad de los melanocitos sanos . [36] Los agentes farmacológicos tradicionales como los corticosteroides , la hidroquinona y el cloruro de aminoácido aclaran la piel a través de la inhibición de la maduración de los melanocitos. [37] Sin embargo, estos agentes están asociados con efectos adversos. Las empresas de cosméticos se han centrado en el desarrollo de nuevos agentes blanqueadores que supriman selectivamente la actividad de la tirosinasa para reducir la hiperpigmentación evitando al mismo tiempo la citotoxicidad de los melanocitos, ya que la tirosinasa es el paso limitante de la velocidad de la vía de la melanogénesis.

En los insectos

La tirosinasa tiene una amplia gama de funciones en los insectos, entre ellas la cicatrización de heridas, la esclerotización , la síntesis de melanina y la encapsulación de parásitos. Como resultado, es una enzima importante ya que es el mecanismo de defensa de los insectos. Algunos insecticidas tienen como objetivo inhibir la tirosinasa. [14]

En polímeros inspirados en el pegamento de mejillón

La polimerización de péptidos activada por tirosinasa , que contiene residuos de cisteína y tirosina , da lugar a polímeros inspirados en el pegamento de mejillón . Los residuos de tirosina se oxidan enzimáticamente a dopaquinonas , a las que los tioles de cisteína podrían unirse mediante una adición de Michael intermolecular . Los polímeros resultantes se adsorben fuertemente a varias superficies con altas energías de adhesión . [38] [39]

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