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Interferón

Los interferones ( IFN , / ˌɪntərˈfɪərɒn / IN -tər- FEER - on [ 1] ) son un grupo de proteínas de señalización [ 2 ] producidas y liberadas por las células huésped en respuesta a la presencia de varios virus . En un escenario típico , una célula infectada por un virus liberará interferones, lo que hará que las células cercanas aumenten sus defensas antivirales.

Los IFN pertenecen a la gran clase de proteínas conocidas como citocinas , moléculas utilizadas para la comunicación entre células para activar las defensas protectoras del sistema inmunológico que ayudan a erradicar los patógenos. [3] Los interferones se llaman así por su capacidad de "interferir" con la replicación viral [3] al proteger a las células de las infecciones virales . Sin embargo, los elementos genéticos codificados por el virus tienen la capacidad de antagonizar la respuesta de IFN, lo que contribuye a la patogénesis viral y las enfermedades virales. [4] Los IFN también tienen varias otras funciones: activan las células inmunes , como las células asesinas naturales y los macrófagos , y aumentan las defensas del huésped al regular positivamente la presentación de antígenos en virtud del aumento de la expresión de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) . Ciertos síntomas de infecciones, como fiebre , dolor muscular y "síntomas similares a los de la gripe", también son causados ​​por la producción de IFN y otras citocinas .

Se han identificado más de veinte genes y proteínas de IFN distintos en animales, incluidos los humanos. Por lo general, se dividen en tres clases: IFN de tipo I, IFN de tipo II e IFN de tipo III. Los IFN que pertenecen a las tres clases son importantes para combatir las infecciones virales y para la regulación del sistema inmunológico.

Tipos de interferón

Según el tipo de receptor a través del cual envían señales, los interferones humanos se han clasificado en tres tipos principales.

En general, los interferones de tipo I y II son responsables de regular y activar la respuesta inmune. [3] La expresión de los IFN de tipo I y III puede ser inducida en prácticamente todos los tipos de células tras el reconocimiento de componentes virales, especialmente ácidos nucleicos, por receptores citoplasmáticos y endosomales, mientras que el interferón de tipo II es inducido por citocinas como IL-12, y su expresión está restringida a células inmunes como las células T y las células NK . [ cita requerida ]

Función

Todos los interferones comparten varios efectos comunes: son agentes antivirales y modulan funciones del sistema inmunológico. Se ha demostrado experimentalmente que la administración de IFN tipo I inhibe el crecimiento tumoral en animales, pero la acción beneficiosa en tumores humanos no ha sido ampliamente documentada. Una célula infectada por un virus libera partículas virales que pueden infectar a las células cercanas. Sin embargo, la célula infectada puede proteger a las células vecinas contra una posible infección del virus liberando interferones. En respuesta al interferón, las células producen grandes cantidades de una enzima conocida como proteína quinasa R (PKR). Esta enzima fosforila una proteína conocida como eIF-2 en respuesta a nuevas infecciones virales; el eIF-2 fosforilado forma un complejo inactivo con otra proteína, llamada eIF2B , para reducir la síntesis de proteínas dentro de la célula. Otra enzima celular, la ARNasa L —también inducida por la acción del interferón— destruye el ARN dentro de las células para reducir aún más la síntesis de proteínas de los genes virales y del huésped. La síntesis de proteínas inhibida perjudica tanto la replicación del virus como las células huésped infectadas. Además, los interferones inducen la producción de cientos de otras proteínas, conocidas colectivamente como genes estimulados por interferón (ISG), que tienen funciones en la lucha contra los virus y otras acciones producidas por el interferón. [13] [14] También limitan la propagación viral al aumentar la actividad de p53 , que mata las células infectadas por el virus al promover la apoptosis . [15] [16] El efecto del IFN en p53 también está relacionado con su papel protector contra ciertos cánceres. [15]

Otra función de los interferones es regular positivamente las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad , MHC I y MHC II , y aumentar la actividad del inmunoproteasoma . Todos los interferones mejoran significativamente la presentación de antígenos dependientes de MHC I. El interferón gamma (IFN-gamma) también estimula significativamente la presentación de antígenos dependiente de MHC II. Una mayor expresión de MHC I aumenta la presentación de péptidos virales y anormales de las células cancerosas a las células T citotóxicas , mientras que el inmunoproteasoma procesa estos péptidos para cargarlos en la molécula de MHC I, aumentando así el reconocimiento y la eliminación de células infectadas o malignas. Una mayor expresión de MHC II aumenta la presentación de estos péptidos a las células T auxiliares ; estas células liberan citocinas (como más interferones e interleucinas , entre otras) que envían señales a otras células inmunes y coordinan su actividad. [17] [18] [19]

Los interferones también pueden suprimir la angiogénesis mediante la regulación negativa de los estímulos angiogénicos derivados de las células tumorales. También suprimen la proliferación de células endoteliales . Dicha supresión provoca una disminución de la angiogénesis tumoral, una disminución de su vascularización y la consiguiente inhibición del crecimiento. Los interferones, como el interferón gamma , activan directamente otras células inmunes, como los macrófagos y las células asesinas naturales . [17] [18] [19]

Inducción de interferones

La producción de interferones ocurre principalmente en respuesta a microbios, como virus y bacterias, y sus productos. La unión de moléculas que se encuentran únicamente en microbios ( glicoproteínas virales , ARN viral, endotoxina bacteriana (lipopolisacárido), flagelos bacterianos , motivos CpG ) por receptores de reconocimiento de patrones , como los receptores tipo Toll unidos a la membrana o los receptores citoplasmáticos RIG-I o MDA5 , puede desencadenar la liberación de IFN. El receptor tipo Toll 3 ( TLR3 ) es importante para inducir interferones en respuesta a la presencia de virus de ARN bicatenario ; el ligando para este receptor es el ARN bicatenario (dsRNA) . Después de unirse al dsRNA, este receptor activa los factores de transcripción IRF3 y NF-κB , que son importantes para iniciar la síntesis de muchas proteínas inflamatorias. Las herramientas de tecnología de interferencia de ARN , como el ARNi o los reactivos basados ​​en vectores, pueden silenciar o estimular las vías del interferón. [20] La liberación de IFN de las células (específicamente IFN-γ en las células linfoides) también es inducida por mitógenos . Otras citocinas, como la interleucina 1 , la interleucina 2 , la interleucina-12 , el factor de necrosis tumoral y el factor estimulante de colonias , también pueden aumentar la producción de interferón. [21]

Señalización descendente

Al interactuar con sus receptores específicos, los IFN activan complejos transductores de señales y activadores de la transcripción ( STAT ); los STAT son una familia de factores de transcripción que regulan la expresión de ciertos genes del sistema inmunológico. Algunos STAT son activados tanto por los IFN de tipo I como de tipo II. Sin embargo, cada tipo de IFN también puede activar STAT únicos. [22]

La activación de STAT inicia la vía de señalización celular mejor definida para todos los IFN, la vía de señalización clásica de la quinasa Janus - STAT ( JAK-STAT ). [22] En esta vía, las JAK se asocian con los receptores de IFN y, tras la interacción del receptor con el IFN, fosforilan tanto STAT1 como STAT2 . Como resultado, se forma un complejo del factor génico 3 estimulado por IFN (ISGF3), que contiene STAT1, STAT2 y un tercer factor de transcripción llamado IRF9 , y se desplaza hacia el núcleo celular . Dentro del núcleo, el complejo ISGF3 se une a secuencias de nucleótidos específicas llamadas elementos de respuesta estimulados por IFN (ISRE) en los promotores de ciertos genes , conocidos como ISG de genes estimulados por IFN. La unión de ISGF3 y otros complejos transcripcionales activados por la señalización de IFN a estos elementos reguladores específicos induce la transcripción de esos genes. [22] Una colección de ISG conocidos está disponible en Interferome , una base de datos en línea curada de ISG (www.interferome.org); [23] Además, los homodímeros o heterodímeros STAT se forman a partir de diferentes combinaciones de STAT-1, -3, -4, -5 o -6 durante la señalización de IFN; estos dímeros inician la transcripción genética al unirse a elementos del sitio activado por IFN (GAS) en los promotores genéticos. [22] Los IFN de tipo I pueden inducir la expresión de genes con elementos ISRE o GAS, pero la inducción genética por IFN de tipo II puede ocurrir solo en presencia de un elemento GAS. [22]

Además de la vía JAK-STAT, los IFN pueden activar varias otras cascadas de señalización. Por ejemplo, tanto los IFN de tipo I como los de tipo II activan un miembro de la familia CRK de proteínas adaptadoras llamado CRKL , un adaptador nuclear para STAT5 que también regula la señalización a través de la vía C3G / Rap1 . [22] Los IFN de tipo I activan además la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAP quinasa) para inducir la transcripción genética. [22] Los efectos antivirales y antiproliferativos específicos de los IFN de tipo I resultan de la señalización de la MAP quinasa p38. La vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) también está regulada por los IFN de tipo I y de tipo II. La PI3K activa la P70-S6 quinasa 1 , una enzima que aumenta la síntesis de proteínas y la proliferación celular; fosforila la proteína ribosómica s6 , que está involucrada en la síntesis de proteínas; y fosforila una proteína represora de la traducción llamada proteína de unión al factor de iniciación de la traducción eucariota 4E 1 ( EIF4EBP1 ) para desactivarla. [22]

Los interferones pueden alterar la señalización de otros estímulos. Por ejemplo, el interferón alfa induce RIG-G, que altera el señalosoma COP9 (CSN) que contiene CSN5, un complejo multiproteico altamente conservado implicado en la desneddilación, desubiquitinación y fosforilación de proteínas. [24] Se ha demostrado que RIG-G tiene la capacidad de inhibir la señalización de NF-κB y STAT3 en células de cáncer de pulmón, lo que demuestra el potencial de los IFN de tipo I. [ cita requerida ]

Resistencia viral a los interferones

Muchos virus han desarrollado mecanismos para resistir la actividad del interferón. [25] Evitan la respuesta del IFN bloqueando los eventos de señalización descendentes que ocurren después de que la citocina se une a su receptor, previniendo una mayor producción de IFN e inhibiendo las funciones de las proteínas que son inducidas por el IFN. [26] Los virus que inhiben la señalización del IFN incluyen el virus de la encefalitis japonesa (JEV), el virus del dengue tipo 2 (DEN-2) y los virus de la familia del herpesvirus, como el citomegalovirus humano (HCMV) y el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV o HHV8). [26] [27] Las proteínas virales que se ha demostrado que afectan la señalización del IFN incluyen el antígeno nuclear 1 del VEB (EBNA1) y el antígeno nuclear 2 del VEB (EBNA-2) del virus de Epstein-Barr , el antígeno T grande del poliomavirus , la proteína E7 del virus del papiloma humano (HPV) y la proteína B18R del virus vaccinia . [27] [28] La reducción de la actividad de IFN-α puede prevenir la señalización a través de STAT1 , STAT2 o IRF9 (como con la infección por JEV) o a través de la vía JAK-STAT (como con la infección por DEN-2). [26] Varios poxvirus codifican homólogos solubles del receptor de IFN, como la proteína B18R del virus vaccinia, que se unen y evitan que el IFN interactúe con su receptor celular, impidiendo la comunicación entre esta citocina y sus células objetivo. [28] Algunos virus pueden codificar proteínas que se unen al ARN bicatenario (dsRNA) para prevenir la actividad de las proteínas quinasas dependientes de ARN ; este es el mecanismo que adopta el reovirus utilizando su proteína sigma 3 (σ3), y el virus vaccinia emplea utilizando el producto genético de su gen E3L, p25. [29] [30] [31] La capacidad del interferón para inducir la producción de proteínas a partir de genes estimulados por interferón (ISG) también puede verse afectada. Por ejemplo, la producción de la proteína quinasa R puede verse alterada en las células infectadas con el virus de la encefalitis japonesa. [26] Algunos virus escapan a las actividades antivirales de los interferones mediante mutaciones genéticas (y, por lo tanto, proteicas). El virus de la gripe H5N1 , también conocido como gripe aviar, tiene resistencia al interferón y a otras citocinas antivirales que se atribuye a un cambio de un solo aminoácido en su proteína no estructural 1 (NS1), aunque no está claro el mecanismo preciso de cómo esto confiere inmunidad. [32] La resistencia relativa del genotipo I del virus de la hepatitis C a la terapia basada en interferón se ha atribuido en parte a la homología entre la proteína de la envoltura viral E2 y la proteína quinasa R del huésped, un mediador de la supresión inducida por interferón de la traducción de la proteína viral, [33] [34] aunque los mecanismos de resistencia adquirida e intrínseca a la terapia con interferón en el VHC son polifactoriales. [35] [36]

Respuesta al coronavirus

Los coronavirus evaden la inmunidad innata durante los primeros diez días de la infección viral. [37] En las primeras etapas de la infección, el SARS-CoV-2 induce una respuesta de interferón tipo I (IFN-I) incluso menor que el SARS-CoV , que en sí mismo es un inductor débil de IFN-I en las células humanas. [37] [38] El SARS-CoV-2 también limita la respuesta de IFN-III. [39] La reducción del número de células dendríticas plasmocitoides con la edad se asocia con una mayor gravedad de la COVID-19 , posiblemente porque estas células son importantes productoras de interferón. [40]

El diez por ciento de los pacientes con COVID-19 potencialmente mortal tienen autoanticuerpos contra el interferón tipo I. [40]

La respuesta retardada del IFN-I contribuye a la inflamación patogénica ( tormenta de citocinas ) observada en etapas posteriores de la enfermedad por COVID-19 . [41] La aplicación de IFN-I antes de la infección viral (o en las primeras etapas de la misma) puede tener un efecto protector, [37] lo que debería validarse en ensayos clínicos aleatorizados. [41]

Con IFN lambda pegilado, el riesgo relativo de hospitalización con las cepas Omicron se reduce en aproximadamente un 80 %. [42]

Terapia con interferón

Tres viales llenos de interferón leucocitario humano

Enfermedades

El interferón beta-1a y el interferón beta-1b se utilizan para tratar y controlar la esclerosis múltiple , un trastorno autoinmunitario . Este tratamiento puede ayudar a reducir los ataques en la esclerosis múltiple recurrente-remitente [43] y a ralentizar la progresión y la actividad de la enfermedad en la esclerosis múltiple progresiva secundaria. [44]

La terapia con interferón se utiliza (en combinación con quimioterapia y radiación) como tratamiento para algunos cánceres. [45] Este tratamiento se puede utilizar en neoplasias hematológicas , como leucemia y linfomas, incluida la leucemia de células pilosas , la leucemia mieloide crónica , el linfoma nodular y el linfoma cutáneo de células T. [45] Los pacientes con melanomas recurrentes reciben IFN-α2b recombinante. [ 46]

Tanto la hepatitis B como la hepatitis C pueden tratarse con IFN-α, a menudo en combinación con otros fármacos antivirales. [47] [48] Algunos de los tratados con interferón tienen una respuesta virológica sostenida y pueden eliminar el virus de la hepatitis en el caso de la hepatitis C. La cepa más común del virus de la hepatitis C (VHC) en todo el mundo, el genotipo I, [49] puede tratarse con interferón-α, ribavirina e inhibidores de la proteasa como telaprevir , [50] boceprevir [51] [52] o el inhibidor de la polimerasa análogo de nucleótido sofosbuvir . [53] Las biopsias de pacientes que recibieron el tratamiento muestran reducciones en el daño hepático y la cirrosis . El control de la hepatitis C crónica por IFN se asocia con un carcinoma hepatocelular reducido . [54] Se descubrió que un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen que codifica el interferón tipo III IFN-λ3 protegía contra la infección crónica después de una infección por VHC comprobada [55] y predecía la respuesta al tratamiento con regímenes basados ​​en interferón. La frecuencia del SNP difería significativamente según la raza, lo que explica en parte las diferencias observadas en la respuesta a la terapia con interferón entre los euroamericanos y los afroamericanos. [56]

Resultados no confirmados sugieren que las gotas oftálmicas con interferón pueden ser un tratamiento eficaz para las personas que tienen queratitis epitelial por el virus del herpes simple , un tipo de infección ocular. [57] No hay evidencia clara que sugiera que la eliminación del tejido infectado ( desbridamiento ) seguido de gotas de interferón sea un enfoque de tratamiento eficaz para este tipo de infecciones oculares. [57] Resultados no confirmados sugieren que la combinación de interferón y un agente antiviral puede acelerar el proceso de curación en comparación con la terapia antiviral sola. [57]

Cuando se utilizan en terapia sistémica, los IFN se administran principalmente mediante una inyección intramuscular. La inyección de IFN en el músculo o debajo de la piel generalmente es bien tolerada. Los efectos adversos más frecuentes son síntomas similares a los de la gripe: aumento de la temperatura corporal, sensación de malestar, fatiga, dolor de cabeza, dolor muscular, convulsiones, mareos, pérdida de cabello y depresión. También se observan con frecuencia eritema , dolor y dureza en el lugar de la inyección. La terapia con IFN causa inmunosupresión , en particular a través de neutropenia y puede dar lugar a que algunas infecciones se manifiesten de formas inusuales. [58]

Formulaciones de medicamentos

Varios tipos diferentes de interferones están aprobados para su uso en humanos. Uno fue aprobado por primera vez para uso médico en 1986. [59] Por ejemplo, en enero de 2001, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el uso de interferón-alfa PEGilado en los EE. UU.; en esta formulación, interferón-alfa-2b PEGilado ( Pegintron ), el polietilenglicol se une a la molécula de interferón para hacer que el interferón dure más tiempo en el cuerpo. La aprobación para el interferón-alfa-2a PEGilado ( Pegasys ) siguió en octubre de 2002. Estos medicamentos PEGilados se inyectan una vez por semana, en lugar de administrarse dos o tres veces por semana, como es necesario para el interferón-alfa convencional. Cuando se usa con el medicamento antiviral ribavirina , el interferón PEGilado es eficaz en el tratamiento de la hepatitis C ; Al menos el 75% de las personas con genotipos 2 o 3 de hepatitis C se benefician del tratamiento con interferón, aunque este es efectivo en menos del 50% de las personas infectadas con el genotipo 1 (la forma más común del virus de la hepatitis C tanto en los EE. UU. como en Europa Occidental). [60] [61] [62] Los regímenes que contienen interferón también pueden incluir inhibidores de la proteasa como boceprevir y telaprevir .

También existen fármacos inductores de interferón, en particular la tilorona [63], que ha demostrado ser eficaz contra el virus del Ébola . [64]

Historia

Sidney Pestka , de la Universidad Rutgers , visto aquí recibiendo la Medalla Nacional de Tecnología .

Los interferones fueron descritos por primera vez en 1957 por Alick Isaacs y Jean Lindenmann en el Instituto Nacional de Investigación Médica de Londres; [65] [66] [67] el descubrimiento fue resultado de sus estudios de interferencia viral . La interferencia viral se refiere a la inhibición del crecimiento del virus causada por la exposición previa de las células a un virus activo o inactivado por calor. Isaacs y Lindenmann estaban trabajando con un sistema que implicaba la inhibición del crecimiento del virus de la influenza vivo en membranas corioalantoideas de embriones de pollo por virus de la influenza inactivados por calor. Sus experimentos revelaron que esta interferencia estaba mediada por una proteína liberada por las células en las membranas tratadas con el virus de la influenza inactivado por calor. Publicaron sus resultados en 1957 nombrando interferón al factor antiviral que habían descubierto . [66] Los hallazgos de Isaacs y Lindenmann han sido ampliamente confirmados y corroborados en la literatura. [68]

Además, otros pueden haber hecho observaciones sobre los interferones antes de la publicación de Isaacs y Lindenmann en 1957. Por ejemplo, durante la investigación para producir una vacuna más eficiente contra la viruela , Yasu-ichi Nagano y Yasuhiko Kojima, dos virólogos japoneses que trabajaban en el Instituto de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Tokio , notaron una inhibición del crecimiento viral en un área de piel de conejo o testículo previamente inoculada con virus inactivado por UV. Plantearon la hipótesis de que algún "factor inhibidor viral" estaba presente en los tejidos infectados con el virus e intentaron aislar y caracterizar este factor a partir de homogeneizados de tejido . [69] Independientemente, Monto Ho, en el laboratorio de John Enders , observó en 1957 que el poliovirus atenuado confería un efecto antiviral específico de la especie en cultivos de células amnióticas humanas. Describieron estas observaciones en una publicación de 1959, nombrando el factor responsable factor inhibidor viral (VIF). [70] Pasaron otros quince o veinte años, utilizando la genética de células somáticas, para demostrar que el gen de acción del interferón y el gen del interferón residen en diferentes cromosomas humanos. [71] [72] [73] La purificación del interferón beta humano no se produjo hasta 1977. YH Tan y sus colaboradores purificaron y produjeron interferón beta humano biológicamente activo, radiomarcado, superinduciendo el gen del interferón en células de fibroblastos, y demostraron que su sitio activo contiene residuos de tirosina. [74] [75] El laboratorio de Tan aisló cantidades suficientes de interferón beta humano para realizar los primeros análisis de aminoácidos, composición de azúcares y N-terminal. [76] Demostraron que el interferón beta humano era una glicoproteína inusualmente hidrófoba. Esto explicaba la gran pérdida de actividad del interferón cuando las preparaciones se transferían de un tubo de ensayo a otro o de un recipiente a otro durante la purificación. Los análisis mostraron la realidad de la actividad del interferón mediante verificación química. [76] [77] [78] [79] La purificación del interferón alfa humano no se informó hasta 1978. Una serie de publicaciones de los laboratorios de Sidney Pestka y Alan Waldman entre 1978 y 1981, describen la purificación de los interferones tipo I IFN-α e IFN-β. [67] A principios de la década de 1980, se habían clonado genes para estos interferones, lo que agregó una prueba definitiva adicional de que los interferones eran responsables de interferir con la replicación viral. [80] [81] La clonación de genes también confirmó que el IFN-α estaba codificado por una familia de muchos genes relacionados. [82] El gen del IFN tipo II (IFN-γ) también se aisló en esta época. [83]

El interferón se sintetizó por primera vez manualmente en la Universidad Rockefeller en el laboratorio del Dr. Bruce Merrifield , utilizando la síntesis de péptidos en fase sólida , un aminoácido a la vez. Más tarde ganó el Premio Nobel de Química. El interferón era escaso y caro hasta 1980, cuando el gen del interferón se insertó en bacterias utilizando tecnología de ADN recombinante , lo que permitió el cultivo masivo y la purificación a partir de cultivos bacterianos [84] o derivados de levaduras . El interferón también puede producirse mediante células de mamíferos recombinantes. [85] Antes de principios de la década de 1970, la producción a gran escala de interferón humano había sido pionera por Kari Cantell. Produjo grandes cantidades de interferón alfa humano a partir de grandes cantidades de glóbulos blancos humanos recolectados por el Banco de Sangre Finlandés. [86] Grandes cantidades de interferón beta humano se produjeron superinduciendo el gen del interferón beta en células de fibroblastos humanos. [87] [88]

Los métodos de Cantell y Tan para producir grandes cantidades de interferón natural fueron fundamentales para la caracterización química, los ensayos clínicos y la preparación de pequeñas cantidades de ARN mensajero de interferón para clonar los genes de interferón alfa y beta humano. El ARN mensajero de interferón beta humano superinducido fue preparado por el laboratorio de Tan para Cetus para clonar el gen de interferón beta humano en bacterias y el interferón recombinante fue desarrollado como "betaseron" y aprobado para el tratamiento de la EM. La superinducción del gen de interferón beta humano también fue utilizada por científicos israelíes para fabricar interferón beta humano.

Interferones humanos

[6] [89]

Interferones de peces teleósteos

[90] [91]

Referencias

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