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mitógeno

Un mitógeno es una pequeña proteína o péptido bioactivo que induce a una célula a comenzar la división celular o mejora la velocidad de división ( mitosis ). La mitogénesis es la inducción (desencadenamiento) de la mitosis, generalmente a través de un mitógeno. El mecanismo de acción de un mitógeno es que desencadena vías de transducción de señales que involucran la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), lo que conduce a la mitosis.

El ciclo celular

Los mitógenos actúan principalmente influyendo en un conjunto de proteínas que participan en la restricción de la progresión a lo largo del ciclo celular . El punto de control G1 está controlado más directamente por los mitógenos: una mayor progresión del ciclo celular no necesita mitógenos para continuar. El punto donde los mitógenos ya no son necesarios para hacer avanzar el ciclo celular se llama " punto de restricción " y depende de las ciclinas que deben pasar. [1] Uno de los más importantes es TP53 , un gen que produce una familia de proteínas conocida como p53. Éste, combinado con la vía Ras , regula negativamente la ciclina D1 , una quinasa dependiente de ciclina, si no son estimuladas por la presencia de mitógenos. En presencia de mitógenos se puede producir suficiente ciclina D1. Este proceso continúa en cascada, produciendo otras ciclinas que estimulan la célula lo suficiente como para permitir la división celular. Mientras que los animales producen señales internas que pueden impulsar el ciclo celular, los mitógenos externos pueden hacer que avance sin estas señales. [2]

Mitógenos endógenos

Los mitógenos pueden ser factores endógenos o exógenos. La función de los mitógenos endógenos para controlar la división celular es una parte normal y necesaria del ciclo de vida de los organismos multicelulares. Por ejemplo, en el pez cebra , se produce un mitógeno endógeno Nrg1 en respuesta a indicios de daño cardíaco. Cuando se expresa, hace que las capas externas del corazón respondan aumentando las tasas de división y produciendo nuevas capas de células del músculo cardíaco para reemplazar las dañadas. Sin embargo, esta vía puede ser potencialmente perjudicial: la expresión de Nrg1 en ausencia de daño cardíaco provoca un crecimiento descontrolado de las células cardíacas, lo que crea un agrandamiento del corazón. [3] Algunos factores de crecimiento , como el factor de crecimiento endotelial vascular, también son capaces de actuar directamente como mitógenos, provocando el crecimiento al inducir directamente la replicación celular. Esto no es cierto para todos los factores de crecimiento, ya que algunos factores de crecimiento parecen causar efectos mitogénicos como el crecimiento indirectamente al desencadenar la liberación de otros mitógenos, como lo demuestra su falta de actividad mitogénica in vitro, que tiene el VEGF. [4] Otros factores de crecimiento mitogénicos bien conocidos incluyen el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF). [5]

Relación con el cáncer

Los mitógenos son importantes en la investigación del cáncer debido a sus efectos sobre el ciclo celular. El cáncer se define en parte por la falta o el fracaso del control del ciclo celular. Suele ser una combinación de dos anomalías: en primer lugar, las células cancerosas pierden su dependencia de los mitógenos. En segundo lugar, las células cancerosas son resistentes a los antimitógenos.

Independencia de los mitógenos

En lugar de requerir mitógenos endógenos o externos para continuar el ciclo celular, las células cancerosas pueden crecer, sobrevivir y replicarse sin mitógenos. Las células cancerosas pueden perder su dependencia de mitógenos externos por diversas vías.

En primer lugar, las células cancerosas pueden producir sus propios mitógenos, un término llamado estimulación autocrina. [5] Esto puede resultar en un ciclo de retroalimentación positiva mortal : las células tumorales producen sus propios mitógenos, que estimulan la replicación de más células tumorales, que luego pueden producir aún más mitógenos. Por ejemplo, consideremos uno de los primeros oncogenes identificados, el p28sis del virus del sarcoma de simio, que causa tumorigénesis en el animal huésped. Los científicos descubrieron que p28sis tiene una secuencia de aminoácidos casi idéntica a la del factor de crecimiento derivado de plaquetas humano (PDGF). [6] Por lo tanto, los tumores formados por el virus del sarcoma de simio ya no dependen de las fluctuaciones del PDGF que controlan el crecimiento celular; en cambio, pueden producir sus propios mitógenos en forma de p28sis. Con suficiente actividad de p28sis, las células pueden proliferar sin restricciones y provocar cáncer.

En segundo lugar, las células cancerosas pueden tener receptores de superficie celular mutados para mitógenos. El dominio de proteína quinasa que se encuentra en los receptores mitogénicos a menudo está hiperactivado en las células cancerosas y permanece activado incluso en ausencia de mitógenos externos. Además, algunos cánceres están asociados con una sobreproducción de receptores mitogénicos en la superficie celular. Con esta mutación, las células son estimuladas para dividirse por niveles anormalmente bajos de mitógenos. Un ejemplo de ello es HER2 , un receptor tirosina quinasa que responde al mitógeno EGF. La sobreexpresión de HER2 es común en el 15-30% de los cánceres de mama, [7] permitiendo que el ciclo celular progrese incluso con concentraciones extremadamente bajas de EGF. La sobreexpresión de la actividad quinasa en estas células ayuda a su proliferación. Estos se conocen como cánceres de mama dependientes de hormonas, ya que la activación de la quinasa en estos cánceres está relacionada con la exposición tanto a factores de crecimiento como a estradiol. [8]

En tercer lugar, los efectores posteriores de la señalización mitogénica suelen estar mutados en las células cancerosas. Una vía de señalización mitogénica importante en humanos es la vía Ras-Raf-MAPK. La señalización mitogénica normalmente activa Ras, una GTPasa, que luego activa el resto de la vía MAPK y, en última instancia, expresa proteínas que estimulan la progresión del ciclo celular. Es probable que la mayoría, si no todos, los cánceres tengan alguna mutación en la vía Ras-Raf-MAPK, más comúnmente en Ras. [5] Estas mutaciones permiten que la vía se active constitutivamente, independientemente de la presencia de mitógenos.

Resistencia a los antimitógenos.

La proliferación celular a menudo está regulada no solo por mitógenos externos sino también por antimitógenos, que inhiben la progresión del ciclo celular más allá de G1. En las células normales, la señalización antimitógena como resultado del daño del ADN impide que las células se repliquen y se dividan. Las células tumorales resistentes a los antimitógenos permiten que el ciclo celular avance cuando debería impedirse mediante algún mecanismo antimitógeno. Esta resistencia a los antimitógenos podría surgir simplemente de una sobreestimulación por parte de mitógenos positivos. En otros casos, las células tumorales poseen mutaciones de pérdida de función en alguna parte de la vía antimitógena. Por ejemplo, consideremos el conocido antimitógeno, el factor de crecimiento transformante (TGF-𝝱). El TGF-𝝱 actúa uniéndose a los receptores de la superficie celular y activando las proteínas reguladoras del gen Smad. Luego, las proteínas Smad desencadenan un aumento de p15, que inhibe la ciclina D1 y previene la progresión del ciclo celular. En muchos cánceres, hay una mutación de pérdida de función en las proteínas Smad, lo que anula toda la vía antimitógena. [5]

Se requieren múltiples mutaciones

Para que el cáncer prolifere se necesitan no sólo una, sino múltiples mutaciones mitogénicas. Generalmente, las mutaciones múltiples en diferentes subsistemas (un oncogén y un gen supresor de tumores) son las más efectivas para causar cáncer. Por ejemplo, una mutación que hiperactiva el oncogén Ras y otra que inactiva el supresor de tumores pRb es mucho más tumorigénica que cualquiera de las dos proteínas por separado. [5] Las células tumorales también son resistentes a la respuesta al estrés de hiperproliferación. Las células normales tienen proteínas apoptóticas que responderán a una sobreestimulación de las vías de señalización mitogénica desencadenando la muerte celular o la senescencia. Esto generalmente previene la aparición de cáncer por una única mutación oncogénica. En las células tumorales, generalmente hay otra mutación que también inhibe las proteínas apoptóticas, suprimiendo la respuesta al estrés de hiperproliferación. [5]

Uso en inmunología

Los linfocitos pueden entrar en mitosis cuando son activados por mitógenos o antígenos. Las células B específicamente pueden dividirse cuando encuentran un antígeno que coincide con su inmunoglobulina . Las células T sufren mitosis cuando son estimuladas por mitógenos para producir pequeños linfocitos que luego se encargan de la producción de linfocinas , que son sustancias que modifican el organismo huésped para mejorar su inmunidad. Las células B, por otro lado, se dividen para producir células plasmáticas cuando son estimuladas por mitógenos, que luego producen inmunoglobulinas o anticuerpos . [9] Los mitógenos se utilizan a menudo para estimular los linfocitos y así evaluar la función inmune. Los mitógenos más utilizados en la medicina de laboratorio clínico son:

La toxina lipopolisacárido de bacterias gramnegativas es independiente del timo . Pueden activar directamente las células B, independientemente de su especificidad antigénica . Las células plasmáticas están diferenciadas terminalmente y, por lo tanto, no pueden sufrir mitosis. Las células B de memoria pueden proliferar para producir más células de memoria o células B plasmáticas. Así funciona el mitógeno, es decir, induciendo la mitosis en las células B de memoria para hacer que se dividan, convirtiéndose algunas en células plasmáticas. [ cita necesaria ]

Otros usos

Las vías de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) pueden inducir enzimas como la enzima COX-2 . [11] Las vías MAPK también pueden desempeñar un papel en la regulación de PTGS2 . [12]

Ver también

Referencias

  1. ^ Bohmer y col. "La integridad citoesquelética es necesaria durante toda la fase de estimulación de mitógenos del ciclo celular y media la expresión dependiente del anclaje de la ciclina DI". Enero de 1996, Biología molecular de la célula, vol. 7, págs. 101-111.
  2. ^ Foijer y col. "Requisito de mitógenos para la progresión del ciclo celular en ausencia de actividad de proteínas de bolsillo". Diciembre de 2005, Cancer Cell, vol. 8, págs. 455-466
  3. ^ Gemberling y col. "Nrg1 es un mitógeno de cardiomiocitos inducido por lesiones para el programa endógeno de regeneración cardíaca en el pez cebra". 1 de abril de 2015, eLifeSciences. [1]
  4. ^ Leung y col. "Factor de crecimiento endotelial vascular es un mitógeno angiogénico secretado". 8 de diciembre de 1989, Science, vol. 246, págs. 1306-1309.
  5. ^ abcdef Morgan, David (2007). “El ciclo celular: principios de control”. Nueva prensa científica.
  6. ^ Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. et al. El factor de crecimiento derivado de plaquetas está relacionado estructuralmente con la supuesta proteína transformadora p28sis del virus del sarcoma de simio. Naturaleza 304, 35–39 (1983) doi:10.1038/304035a0
  7. ^ Mitri Z, Constantine T, O'Regan R (2012). "El receptor HER2 en el cáncer de mama: fisiopatología, uso clínico y nuevos avances en la terapia". Investigación y práctica de la quimioterapia. 2012: 743193
  8. ^ Santén y col. "El papel de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP) en el cáncer de mama". Febrero de 2002, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 80, págs. 239-256
  9. ^ Barret, James (1980). Inmunología básica y su aplicación médica (2 ed.). St. Louis: The CV Mosby Company. págs. 52-3. ISBN 978-0-8016-0495-9.
  10. ^ Assenmacher, Mario; Avraham, Hava Karsenty; Avraham, Shalom; Bala, Shukal, eds. (2005), "Pokeweed Mitogen", Referencia enciclopédica de inmunotoxicología , Springer, pág. 509, doi :10.1007/3-540-27806-0_1183, ISBN 978-3-540-27806-1
  11. ^ Font-Nieves, M; Sans-Fons, MG (2012). "La inducción de la enzima COX-2 y la regulación negativa de la expresión de COX-1 por lipopolisacárido (LPS) controlan la producción de prostaglandina E2 en los astrocitos". Revista de Química Biológica . 287 (9): 6454–68. doi : 10.1074/jbc.M111.327874 . PMC 3307308 . PMID  22219191. 
  12. ^ Casciani, V; Marinoni, E (2008). "Efecto opuesto del éster de forbol PMA sobre la expresión de ARNm de PTGS2 y PGDH en células de trofoblasto de corión humano". Ciencias de la Reproducción . 15 (1): 40–50. doi :10.1177/1933719107309647. PMID  18212353. S2CID  10706385.

enlaces externos