El factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF ) es uno de los numerosos factores de crecimiento que regulan el crecimiento y la división celular . En particular, el PDGF desempeña un papel importante en la formación de vasos sanguíneos , el crecimiento de vasos sanguíneos a partir de tejido vascular ya existente, la mitogénesis, es decir, la proliferación, de células mesenquimales como fibroblastos, osteoblastos, tenocitos, células musculares lisas vasculares y células madre mesenquimales, así como la quimiotaxis , la migración dirigida, de células mesenquimales. El factor de crecimiento derivado de plaquetas es una glicoproteína dimérica que puede estar compuesta por dos subunidades A (PDGF-AA), dos subunidades B (PDGF-BB) o una de cada una (PDGF-AB).
El PDGF [1] [2] es un potente mitógeno para las células de origen mesenquimal , incluidos los fibroblastos , las células musculares lisas y las células gliales . Tanto en ratones como en humanos, la red de señalización del PDGF consta de cinco ligandos, PDGF-AA a -DD (incluido -AB), y dos receptores, PDGFRalpha y PDGFRbeta. Todos los PDGF funcionan como homodímeros secretados unidos por disulfuro, pero solo PDGFA y B pueden formar heterodímeros funcionales.
Aunque el PDGF se sintetiza, [3] se almacena (en los gránulos alfa de las plaquetas ) [4] y se libera por las plaquetas tras la activación, también lo producen otras células, incluidas las células musculares lisas, los macrófagos activados y las células endoteliales [5].
El PDGF recombinante se utiliza en medicina para ayudar a curar úlceras crónicas , para curar enfermedades de la superficie ocular y en cirugía ortopédica y periodoncia como alternativa al autoinjerto óseo para estimular la regeneración y reparación ósea.
Existen cinco isoformas diferentes de PDGF que activan la respuesta celular a través de dos receptores diferentes . Los ligandos conocidos incluyen: PDGF-AA ( PDGFA ), -BB ( PDGFB ), -CC ( PDGFC ), -DD ( PDGFD ), y -AB (un heterodímero de PDGFA y PDGFB ) . Los ligandos interactúan con los dos monómeros del receptor de tirosina quinasa , PDGFRα ( PDGFRA ) y -Rβ ( PDGFRB ). [6] La familia PDGF también incluye algunos otros miembros de la familia, incluida la subfamilia VEGF . [7]
El receptor de PDGF, PDGFR, se clasifica como un receptor de tirosina quinasa (RTK), un tipo de receptor de superficie celular . Se han identificado dos tipos de PDGFR: PDGFR de tipo alfa y de tipo beta. [8] El tipo alfa se une a PDGF-AA, PDGF-BB y PDGF-AB, mientras que el PDGFR de tipo beta se une con alta afinidad a PDGF-BB y PDGF-AB. [9] El PDGF se une al bolsillo de unión del ligando PDGFR ubicado dentro del segundo y tercer dominios de inmunoglobulina. [10] Tras la activación por PDGF, estos receptores se dimerizan y se "activan" por autofosforilación de varios sitios en sus dominios citosólicos , que sirven para mediar la unión de cofactores y posteriormente activar la transducción de señales , por ejemplo, a través de la vía PI3K o mediante la activación mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS) de la vía STAT3 . [11] Los efectos posteriores de esto incluyen la regulación de la expresión génica y el ciclo celular . Varios laboratorios han investigado el papel de PI3K. Los datos acumulados sugieren que, si bien esta molécula es, en general, parte del complejo de señalización del crecimiento, desempeña un papel más profundo en el control de la migración celular. [12] Las diferentes isoformas del ligando tienen afinidades variables por las isoformas del receptor, y las isoformas del receptor pueden formar heterodímeros u homodímeros de manera variable. Esto conduce a la especificidad de la señalización descendente. Se ha demostrado que el oncogén sis se deriva del gen de la cadena B de PDGF . PDGF-BB es el ligando de mayor afinidad por el PDGFR-beta; PDGFR-beta es un marcador clave de la activación de las células estrelladas hepáticas en el proceso de fibrogénesis . [ cita requerida ]
Los PDGF son mitogénicos durante las primeras etapas del desarrollo, impulsando la proliferación del mesénquima indiferenciado y algunas poblaciones progenitoras . Durante las últimas etapas de maduración, la señalización de PDGF se ha implicado en la remodelación tisular y la diferenciación celular, y en eventos inductivos involucrados en la formación de patrones y la morfogénesis. Además de impulsar la proliferación mesenquimal, se ha demostrado que los PDGF dirigen la migración, la diferenciación y la función de una variedad de tipos de células mesenquimales y migratorias especializadas, tanto durante el desarrollo como en el animal adulto. [13] [14] [15] Otros factores de crecimiento de esta familia incluyen los factores de crecimiento endotelial vascular B y C (VEGF-B, VEGF-C) [16] [17] que son activos en la angiogénesis y el crecimiento de células endoteliales, y el factor de crecimiento placentario (PlGF) que también es activo en la angiogénesis. [18]
El PDGF desempeña un papel en el desarrollo embrionario , la proliferación celular, la migración celular y la angiogénesis . [19] La sobreexpresión de PDGF se ha relacionado con varias enfermedades como la aterosclerosis , los trastornos fibróticos y las neoplasias malignas. La síntesis se produce debido a estímulos externos como la trombina, la baja tensión de oxígeno u otras citocinas y factores de crecimiento. [20]
El PDGF es un elemento necesario en la división celular de los fibroblastos , un tipo de célula del tejido conectivo que es especialmente frecuente en la cicatrización de heridas. [20] En esencia, los PDGF permiten que una célula se salte los puntos de control G1 para dividirse. [21] Se ha demostrado que en monocitos-macrófagos y fibroblastos, el PDGF administrado exógenamente estimula la quimiotaxis, la proliferación y la expresión genética y aumenta significativamente la afluencia de células inflamatorias y fibroblastos, acelerando la formación de la matriz extracelular y del colágeno y reduciendo así el tiempo necesario para que se produzca el proceso de curación. [22]
En términos de diferenciación osteogénica de células madre mesenquimales, al comparar el PDGF con el factor de crecimiento epidérmico (EGF), que también está implicado en la estimulación del crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular, [23] se demostró que las MSC tienen una diferenciación osteogénica más fuerte en células formadoras de hueso cuando son estimuladas por el factor de crecimiento epidérmico (EGF) frente al PDGF. Sin embargo, la comparación de las vías de señalización entre ellas revela que la vía PI3K es activada exclusivamente por el PDGF, mientras que el EGF no tiene ningún efecto. La inhibición química de la vía PI3K en células estimuladas por PDGF anula el efecto diferencial entre los dos factores de crecimiento y, de hecho, da al PDGF una ventaja en la diferenciación osteogénica. [23] La wortmanina es un inhibidor específico de PI3K, y el tratamiento de células con wortmanina en combinación con PDGF dio como resultado una diferenciación de osteoblastos mejorada en comparación con el PDGF solo, así como en comparación con el EGF. [23] Estos resultados indican que la adición de Wortmannin puede aumentar significativamente la respuesta de las células en un linaje osteogénico en presencia de PDGF y, por lo tanto, podría reducir la necesidad de mayores concentraciones de PDGF u otros factores de crecimiento, lo que hace que PDGF sea un factor de crecimiento más viable para la diferenciación osteogénica que otros factores de crecimiento más costosos que se utilizan actualmente en el campo, como BMP2. [24]
También se sabe que el PDGF mantiene la proliferación de células progenitoras de oligodendrocitos (OPC). [25] [26] También se ha demostrado que el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) activa una vía de señalización que regula positivamente los receptores de PDGF en las OPC. [27]
El PDGF fue uno de los primeros factores de crecimiento caracterizados, [28] y ha llevado a una comprensión del mecanismo de muchas vías de señalización de factores de crecimiento . [ cita requerida ] La primera proteína negativa dominante diseñada fue diseñada para inhibir el PDGF [29]
El PDGF recombinante se utiliza para ayudar a curar úlceras crónicas y en cirugía ortopédica y periodoncia para estimular la regeneración y reparación ósea. [30] El PDGF puede ser beneficioso cuando se usa solo o especialmente en combinación con otros factores de crecimiento para estimular la curación de tejidos blandos y duros (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).
Al igual que muchos otros factores de crecimiento que se han relacionado con enfermedades, el PDGF y sus receptores han proporcionado un mercado para los antagonistas de los receptores para tratar enfermedades. Dichos antagonistas incluyen (pero no se limitan a) anticuerpos específicos que se dirigen a la molécula de interés, que actúan solo de manera neutralizante. [31]
El oncogén "c-Sis" se deriva del PDGF. [26] [32]
Se ha demostrado que la regulación negativa relacionada con la edad del receptor PDGF en las células beta de los islotes previene la proliferación de células beta de los islotes tanto en células animales como humanas y su reexpresión desencadenó la proliferación de células beta y corrigió la regulación de la glucosa a través de la secreción de insulina. [33] [34]
Un "bioparche" de PDGF no viral puede regenerar el hueso faltante o dañado mediante la administración de ADN en una partícula de tamaño nanométrico directamente a las células a través de los genes. La reparación de fracturas óseas, la reparación de defectos craneofaciales y la mejora de los implantes dentales son algunos de los usos potenciales. El parche emplea una plataforma de colágeno sembrada con partículas que contienen los genes necesarios para producir hueso. En experimentos, el hueso nuevo cubrió completamente las heridas del cráneo en animales de prueba y estimuló el crecimiento de células estromales de médula ósea humana . [35] [36]
Se ha demostrado que la adición de PDGF en puntos temporales específicos estabiliza la vasculatura en los andamios de colágeno y glicosaminoglicano . [37]
Los genes humanos que codifican proteínas que pertenecen a la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas incluyen:
La demostración de la seguridad y eficacia del rhPDGF-BB en la curación de úlceras crónicas del pie en pacientes diabéticos y la regeneración del hueso alveolar (mandíbula) perdido debido a una infección crónica por enfermedad periodontal ha dado como resultado dos productos aprobados por la FDA basados en esta molécula.