Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se clasifican como reversibles, irreversibles o cuasi-irreversibles (también llamados pseudo-irreversibles). [4] [5]
El centro activo de las colinesterasas tiene dos sitios importantes, a saber, el sitio aniónico y el sitio esterático. Después de la unión de la acetilcolina al sitio aniónico de la colinesterasa, el grupo acetilo de la acetilcolina puede unirse al sitio esterático. Los residuos de aminoácidos importantes en el sitio esterático son un glutamato, una histidina y una serina. Estos residuos median la hidrólisis de la acetilcolina.
La hidrólisis de la acetilcolina, catalizada por la colinesterasa en el sitio esterático [6]
En el sitio esterático, la acetilcolina se escinde, lo que da como resultado una fracción de colina libre y una colinesterasa acetilada. Este estado acetilado requiere hidrólisis para regenerarse. [6] [7]
Los inhibidores como TEPP modifican el residuo de serina en el sitio esterático de la colinesterasa.
Mecanismo de fosforilación por el cual se inhiben las colinesterasas. El organofosfato se une primero al residuo de serina en el sitio esterático de la colinesterasa y después de transformarse en una molécula de fosfato, se une al residuo de histidina. Esto da como resultado la ocupación del sitio esterático y la inhibición de la actividad de escisión de la colinesterasa. [6]
Esta fosforilación inhibe la unión del grupo acetilo de la acetilcolina al sitio esterático de la colinesterasa. Debido a que el grupo acetilo no puede unirse a la colinesterasa, la acetilcolina no puede ser escindida. Por lo tanto, la acetilcolina permanecerá intacta y se acumulará en las sinapsis. Esto da como resultado la activación continua de los receptores de acetilcolina , lo que conduce a los síntomas agudos de intoxicación por TEPP. [8] La fosforilación de la colinesterasa por TEPP (o cualquier otro organofosforado) es irreversible. Esto hace que la inhibición de la colinesterasa sea permanente. [6] [7]
La colinesterasa se fosforila irreversiblemente según el siguiente esquema de reacción
En este esquema de reacción , la E indica la colinesterasa, PX la molécula de TEPP, E–PX la colinesterasa fosforilada reversible, k3 la velocidad de reacción del segundo paso, EP la colinesterasa fosforilada y X el grupo saliente del TEPP.
La fosforilación irreversible de la colinesterasa se produce en dos pasos. En el primer paso, la colinesterasa se fosforila de forma reversible. Esta reacción es muy rápida. A continuación, tiene lugar el segundo paso. La colinesterasa forma un complejo muy estable con la TEPP, en el que la TEPP se une covalentemente a la colinesterasa. Se trata de una reacción lenta. Pero después de este paso, la colinesterasa se inhibe de forma irreversible. [6]
La inhibición irreversible dependiente del tiempo de la colinesterasa se puede describir mediante la siguiente ecuación. [6]
En esta fórmula, E es la actividad enzimática restante, E0 es la actividad enzimática inicial, t es el intervalo de tiempo después de mezclar la colinesterasa y el TEPP, KI es la constante de disociación del complejo colinesterasa-TEPP (E–PX) e I es la concentración de TEPP.
El mecanismo de reacción y la fórmula anteriores también son compatibles con otros organofosforados. El proceso se desarrolla de la misma manera.
Además, ciertos organofosforados pueden causar polineuropatía retardada inducida por organofosforados (OPIDN), una enfermedad que se caracteriza por la degeneración de los axones en el sistema nervioso periférico y central. Esta enfermedad se manifiesta unas semanas después de la contaminación con el organofosforado. Se cree que la esterasa diana de la neuropatía (NTE) se ve afectada por el organofosforado que induce la enfermedad. Sin embargo, no se han encontrado referencias que indiquen que la TEPP sea uno de los organofosforados que pueden causar OPIDN. [9]
Usos
Inhibidores de la acetilcolinesterasa: [6]
Se presentan de forma natural en forma de venenos y toxinas (por ejemplo, onquido ).
Para tratar la enfermedad de Alzheimer, las demencias con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson . En estas enfermedades neurodegenerativas, los AChEI se utilizan principalmente para tratar los síntomas cognitivos (principalmente déficits de memoria y aprendizaje) de la demencia . Estos síntomas se atenúan debido al papel de la acetilcolina en la cognición en el SNC . Hay cierta evidencia que sugiere que los AChEI pueden atenuar los síntomas psicóticos (especialmente las alucinaciones visuales) en la enfermedad de Parkinson. [11]
Para el tratamiento de los deterioros cognitivos en pacientes con esquizofrenia . Hay cierta evidencia que sugiere su eficacia en el tratamiento de los síntomas positivos, negativos y afectivos. [12] [13] [14]
Como tratamiento para el autismo y para aumentar el porcentaje de sueño de movimientos oculares rápidos en niños autistas, de acuerdo con el mecanismo por el cual fomentan el sueño lúcido. [15] [16]
Resistencia : La búsqueda de genes de resistencia en Rhipicephalus microplus se ha visto obstaculizada por el alto número de copias en las tres AChE involucradas. [17] Bellgard et al. 2012, Temeyer et al. 2012 y Bendele et al. 2015 investigan dichas poblaciones y encuentran dificultades para confirmar la participación de estas tres debido al número de copias. [17]
Recomendaciones de la guía
Las pautas clínicas para el manejo de medicamentos en personas con demencia recomiendan probar un inhibidor de la AChE para personas con demencia en etapa temprana o intermedia. Estas pautas, conocidas como la Herramienta de adecuación de medicamentos para afecciones de salud comórbidas en la demencia (MATCH-D), sugieren que estos medicamentos al menos se consideren. [18] [ verificación fallida ]
Efectos secundarios
Algunos efectos principales de los inhibidores de la colinesterasa:
Las acciones sobre la unión neuromuscular pueden provocar una contracción muscular prolongada . [21]
Los efectos de la neostigmina sobre las náuseas y vómitos posoperatorios son controvertidos y no existe un vínculo claro en la práctica clínica, sin embargo, hay buena evidencia que apoya la reducción del riesgo cuando se administran agentes anticolinérgicos. [22]
La administración de inhibidores reversibles de la colinesterasa está contraindicada en aquellos pacientes que presentan retención urinaria debido a obstrucción uretral .
Cuando se utilizan en el sistema nervioso central para aliviar los síntomas neurológicos, como la rivastigmina en la enfermedad de Alzheimer , todos los inhibidores de la colinesterasa requieren que las dosis se incrementen gradualmente durante varias semanas, y esto generalmente se conoce como fase de titulación . Muchos otros tipos de tratamientos farmacológicos pueden requerir una fase de titulación o de aumento escalonado. Esta estrategia se utiliza para generar tolerancia a los eventos adversos o para alcanzar un efecto clínico deseado. [20] Esto también previene la sobredosis accidental y, por lo tanto, se recomienda cuando se inicia el tratamiento con medicamentos que son extremadamente potentes y/o tóxicos (medicamentos con un índice terapéutico bajo ).
Ejemplos
Inhibidor reversible
Los compuestos que funcionan como inhibidores reversibles competitivos o no competitivos de la colinesterasa son los que tienen más probabilidades de tener usos terapéuticos. Entre ellos se incluyen:
Algunos organofosforados no están enumerados en "Irreversibles" a continuación
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