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pseudogen

Dibujo de un gen que muestra tipos de defectos (promotor faltante, codón o intrones de inicio, codón de parada prematuro, mutación por desplazamiento del marco de lectura, deleción parcial).

Los pseudogenes son segmentos no funcionales de ADN que se asemejan a genes funcionales . La mayoría surgen como copias superfluas de genes funcionales, ya sea directamente por duplicación genética o indirectamente por transcripción inversa de una transcripción de ARNm . Los pseudogenes generalmente se identifican cuando el análisis de la secuencia del genoma encuentra secuencias similares a genes que carecen de secuencias reguladoras necesarias para la transcripción o traducción , o cuyas secuencias codificantes son obviamente defectuosas debido a cambios de marco o codones de parada prematuros . Los pseudogenes son un tipo de ADN basura .

La mayoría de los genomas no bacterianos contienen muchos pseudogenes, a menudo tantos como genes funcionales. Esto no es sorprendente, ya que se espera que varios procesos biológicos creen accidentalmente pseudogenes y no existen mecanismos especializados para eliminarlos de los genomas. Con el tiempo, los pseudogenes pueden eliminarse de sus genomas por casualidad debido a errores de replicación o reparación del ADN , o pueden acumular tantos cambios mutacionales que ya no sean reconocibles como genes anteriores. El análisis de estos eventos de degeneración ayuda a aclarar los efectos de los procesos no selectivos en los genomas.

Las secuencias de pseudogenes pueden transcribirse en ARN en niveles bajos, debido a elementos promotores heredados del gen ancestral o que surgen de nuevas mutaciones. Aunque la mayoría de estos transcritos no tendrán mayor importancia funcional que los transcritos casuales de otras partes del genoma, algunos han dado lugar a ARN reguladores beneficiosos y nuevas proteínas.

Propiedades

Los pseudogenes suelen caracterizarse por una combinación de similitud con un gen conocido y pérdida de alguna funcionalidad. Es decir, aunque cada pseudogén tiene una secuencia de ADN similar a algún gen funcional, generalmente no pueden producir productos proteicos finales funcionales. [1] Los pseudogenes a veces son difíciles de identificar y caracterizar en los genomas, porque los dos requisitos de similitud y pérdida de funcionalidad generalmente están implícitos en alineamientos de secuencias en lugar de estar probados biológicamente.

  1. La homología está implícita en la similitud de secuencia entre las secuencias de ADN del pseudogén y un gen conocido. Después de alinear las dos secuencias, se calcula el porcentaje de pares de bases idénticos. Una identidad de secuencia alta significa que es muy probable que estas dos secuencias diverjan de una secuencia ancestral común (son homólogas) y muy poco probable que estas dos secuencias hayan evolucionado de forma independiente (ver Evolución convergente ).
  2. La no funcionalidad puede manifestarse de muchas maneras. Normalmente, un gen debe pasar por varios pasos hasta convertirse en una proteína completamente funcional: la transcripción , el procesamiento previo al ARNm , la traducción y el plegamiento de proteínas son partes necesarias de este proceso. Si alguno de estos pasos falla, entonces la secuencia puede considerarse no funcional. En la identificación de pseudogenes de alto rendimiento, las discapacidades identificadas con mayor frecuencia son los codones de parada prematuros y los cambios de marco , que casi universalmente impiden la traducción de un producto proteico funcional.

Los pseudogenes de los genes de ARN suelen ser más difíciles de descubrir ya que no es necesario traducirlos y, por tanto, no tienen "marcos de lectura". Se han identificado varios pseudogenes de ARNr basándose en cambios en los extremos de la matriz de ADNr. [2]

Los pseudogenes pueden complicar los estudios de genética molecular. Por ejemplo, la amplificación de un gen mediante PCR puede amplificar simultáneamente un pseudogén que comparte secuencias similares. Esto se conoce como sesgo de PCR o sesgo de amplificación. De manera similar, los pseudogenes a veces se anotan como genes en secuencias del genoma .

Los pseudogenes procesados ​​a menudo plantean un problema para los programas de predicción de genes , ya que a menudo se identifican erróneamente como genes o exones reales. Se ha propuesto que la identificación de pseudogenes procesados ​​puede ayudar a mejorar la precisión de los métodos de predicción de genes. [3]

En 2014, se demostró que se habían traducido 140 pseudogenes humanos. [4] Sin embargo, se desconoce la función, si la hay, de los productos proteicos.

Tipos y origen

Mecanismo de formación de pseudogenes clásicos y procesados ​​[5] [6]

Hay cuatro tipos principales de pseudogenes, todos con distintos mecanismos de origen y rasgos característicos. Las clasificaciones de pseudogenes son las siguientes:

Procesada

Producción de pseudogenes procesados.

En los eucariotas superiores , particularmente en los mamíferos , la retrotransposición es un evento bastante común que ha tenido un enorme impacto en la composición del genoma. Por ejemplo, entre el 30 y el 44% del genoma humano se compone de elementos repetitivos como SINE y LINE (ver retrotransposones ). [7] [8] En el proceso de retrotransposición, una porción de la transcripción de ARNm o ARNhn de un gen se transcribe inversamente de manera espontánea en ADN y se inserta en ADN cromosómico. Aunque los retrotransposones suelen crear copias de sí mismos, se ha demostrado en un sistema in vitro que también pueden crear copias retrotranspuestas de genes aleatorios. [9] Una vez que estos pseudogenes se insertan nuevamente en el genoma, generalmente contienen una cola poli-A y, por lo general, se les han cortado los intrones ; ambas son características distintivas de los ADNc . Sin embargo, debido a que derivan de un producto de ARN, los pseudogenes procesados ​​también carecen de los promotores anteriores de los genes normales; por lo tanto, se consideran "muertos al llegar", convirtiéndose en pseudogenes no funcionales inmediatamente después del evento de retrotransposición. [10] Sin embargo, estas inserciones ocasionalmente contribuyen con exones a genes existentes, generalmente a través de transcripciones empalmadas alternativamente . [11] Otra característica de los pseudogenes procesados ​​es el truncamiento común del extremo 5' en relación con la secuencia original, que es el resultado del mecanismo de retrotransposición relativamente no procesivo que crea los pseudogenes procesados. [12] Continuamente se crean pseudogenes procesados ​​en primates. [13] Las poblaciones humanas, por ejemplo, tienen distintos conjuntos de pseudogenes procesados ​​en todos sus individuos. [14]

Se ha demostrado que los pseudogenes procesados ​​acumulan mutaciones más rápidamente que los pseudogenes no procesados. [15]

No procesado (duplicado)

Una forma en que puede surgir un pseudogen

La duplicación de genes es otro proceso común e importante en la evolución de los genomas. Una copia de un gen funcional puede surgir como resultado de un evento de duplicación genética causado por recombinación homóloga en, por ejemplo, secuencias SINE repetitivas en cromosomas desalineados y posteriormente adquirir mutaciones que hacen que la copia pierda la función del gen original. Los pseudogenes duplicados suelen tener las mismas características que los genes, incluida una estructura exón - intrón intacta y secuencias reguladoras. La pérdida de la funcionalidad de un gen duplicado generalmente tiene poco efecto en la aptitud de un organismo , ya que todavía existe una copia funcional intacta. Según algunos modelos evolutivos, los pseudogenes duplicados compartidos indican la relación evolutiva de los humanos y los otros primates. [16] Si la pseudogenización se debe a la duplicación de genes, generalmente ocurre en los primeros millones de años después de la duplicación del gen, siempre que el gen no haya sido sometido a ninguna presión de selección . [17] La ​​duplicación de genes genera redundancia funcional y normalmente no es ventajoso portar dos genes idénticos. Las mutaciones que alteran la estructura o la función de cualquiera de los dos genes no son perjudiciales y no se eliminarán mediante el proceso de selección. Como resultado, el gen que ha sido mutado se convierte gradualmente en un pseudogén y no se expresará o dejará de funcionar. Este tipo de destino evolutivo se muestra mediante modelos genéticos de poblaciones [18] [19] y también mediante análisis del genoma . [17] [20] Según el contexto evolutivo, estos pseudogenes se eliminarán o se volverán tan distintos de los genes parentales que ya no serán identificables. Los pseudogenes relativamente jóvenes pueden reconocerse debido a su similitud de secuencia. [21]

Pseudogenes unitarios

2 formas en que se puede producir un pseudogen

Varias mutaciones (como indeles y mutaciones sin sentido ) pueden impedir que un gen se transcriba o traduzca normalmente y, por lo tanto, el gen puede volverse menos funcional o no funcional o "desactivarse". Estos son los mismos mecanismos por los cuales los genes no procesados ​​se convierten en pseudogenes, pero la diferencia en este caso es que el gen no se duplicó antes de la pseudogenización. Normalmente, es poco probable que un pseudogen de este tipo quede fijado en una población, pero varios efectos poblacionales, como la deriva genética , un cuello de botella en la población o, en algunos casos, la selección natural , pueden conducir a la fijación. El ejemplo clásico de pseudogén unitario es el gen que presumiblemente codificaba la enzima L-gulono-γ-lactona oxidasa (GULO) en primates. En todos los mamíferos estudiados además de los primates (excepto los conejillos de indias), GULO ayuda en la biosíntesis del ácido ascórbico (vitamina C), pero existe como un gen desactivado (GULOP) en humanos y otros primates. [22] [23] Otro ejemplo más reciente de un gen desactivado vincula la desactivación del gen caspasa 12 (a través de una mutación sin sentido ) con la selección positiva en humanos. [24]

Ejemplos de función pseudogénica

Si bien la gran mayoría de los pseudogenes han perdido su función, han surgido algunos casos en los que un pseudogen recuperó su función original o similar o evolucionó una nueva función. En el genoma humano , se han identificado una serie de ejemplos que originalmente se clasificaron como pseudogenes pero que luego se descubrió que tenían un papel funcional, aunque no necesariamente codificador de proteínas. [25] [26]

Los ejemplos incluyen los siguientes:

Codificación de proteínas: ".mw-parser-output .vanchor>:target~.vanchor-text{background-color:#b1d2ff}pseudo-pseudogenes "

Drosophila melanogaster

La rápida proliferación de tecnologías de secuenciación de ADN ha llevado a la identificación de muchos pseudogenes aparentes utilizando técnicas de predicción de genes . Los pseudogenes a menudo se identifican por la aparición de un codón de parada prematuro en una secuencia de ARNm predicha, que, en teoría, impediría la síntesis ( traducción ) del producto proteico normal del gen original. Ha habido algunos informes de lectura traslacional de dichos codones de parada prematuros en mamíferos. Como se indica en la figura anterior, una pequeña cantidad del producto proteico de dicha lectura aún puede ser reconocible y funcionar en algún nivel. De ser así, el pseudogen puede estar sujeto a selección natural . Eso parece haber sucedido durante la evolución de las especies de Drosophila .

En 2016 se informó que cuatro pseudogenes predichos en múltiples especies de Drosophila en realidad codifican proteínas con funciones biológicamente importantes, [27] "lo que sugiere que tales 'pseudo-pseudogenes' podrían representar un fenómeno generalizado". Por ejemplo, la proteína funcional (un receptor olfativo de glutamato ) del gen Ir75a se encuentra sólo en las neuronas . Este hallazgo de genes biológicamente funcionales específicos de tejido que podrían haber sido clasificados como pseudogenes mediante análisis in silico complica el análisis de los datos de secuencia. [27] Otro pseudopseudogén de Drosophilia es el jingwei , [28] [29] que codifica una enzima alcohol deshidrogenasa funcional in vivo . [30]

En 2012, parecía que había aproximadamente entre 12.000 y 14.000 pseudogenes en el genoma humano. [31] Un análisis proteogenómico de 2016 que utilizó espectrometría de masas de péptidos identificó al menos 19 262 proteínas humanas producidas a partir de 16 271 genes o grupos de genes, con 8 nuevos genes codificadores de proteínas identificados que anteriormente se consideraban pseudogenes. [32] Un análisis anterior encontró que la PGAM4 humana (fosfoglicerato mutasa), [33] que antes se pensaba que era un pseudogén, no solo es funcional, sino que también causa infertilidad si muta. [34] [35]

También se encontraron varios pseudopseudogenes en procariotas, donde algunas sustituciones de codones de parada en genes esenciales parecen conservarse, e incluso seleccionarse positivamente. [36] [37]

No codificante de proteínas

ARNip . Algunos ARNip endógenos parecen derivar de pseudogenes y, por lo tanto, algunos pseudogenes desempeñan un papel en la regulación de las transcripciones que codifican proteínas, como se revisó. [38] Uno de los muchos ejemplos es psiPPM1K. "El procesamiento de ARN transcritos de psiPPM1K produce ARNip que pueden actuar para suprimir el tipo más común de cáncer de hígado, el carcinoma hepatocelular ". [39] Esta y muchas otras investigaciones han generado un entusiasmo considerable sobre la posibilidad de atacar pseudogenes con/como agentes terapéuticos [40]

piRNA . Algunos piRNA se derivan de pseudogenes ubicados en grupos de piRNA. [41] Esos ARNpi regulan genes a través de la vía del ARNpi en los testículos de los mamíferos y son cruciales para limitar el daño de los elementos transponibles al genoma. [42]

El pseudogén BRAF actúa como un ARNce

microARN . Hay muchos informes de transcripciones de pseudogenes que actúan como señuelos de microARN . Quizás el primer ejemplo definitivo de un pseudogén implicado en el cáncer sea el pseudogén de BRAF . El gen BRAF es un protooncogén que, cuando muta, se asocia con muchos cánceres. Normalmente, la cantidad de proteína BRAF se mantiene bajo control en las células mediante la acción de los miARN. En situaciones normales, la cantidad de ARN de BRAF y el pseudogén BRAFP1 compiten por el miARN, pero el equilibrio de los 2 ARN es tal que las células crecen normalmente. Sin embargo, cuando aumenta la expresión del ARN de BRAFP1 (ya sea experimentalmente o mediante mutaciones naturales), hay menos miARN disponible para controlar la expresión de BRAF y la mayor cantidad de proteína BRAF causa cáncer. [43] Este tipo de competencia por los elementos reguladores por parte de los ARN que son endógenos al genoma ha dado lugar al término ce ARN .

PTEN . El gen PTEN es un conocido gen supresor de tumores . El pseudogén PTEN, PTENP1, es un pseudogén procesado que es muy similar en su secuencia genética al gen de tipo salvaje. Sin embargo, PTENP1 tiene una mutación sin sentido que elimina el codón de la metionina iniciadora y, por tanto, previene la traducción de la proteína PTEN normal. [44] A pesar de eso, PTENP1 parece desempeñar un papel en la oncogénesis . La 3' UTR del ARNm de PTENP1 funciona como un señuelo del ARNm de PTEN al apuntar a los microARN debido a su similitud con el gen PTEN, y la sobreexpresión de la 3' UTR resultó en un aumento del nivel de proteína PTEN. [45] Es decir, la sobreexpresión de PTENP1 3' UTR conduce a una mayor regulación y supresión de tumores cancerosos. La biología de este sistema es básicamente la inversa del sistema BRAF descrito anteriormente.

Potógenes . Los pseudogenes pueden, a lo largo de escalas de tiempo evolutivas, participar en la conversión de genes y otros eventos mutacionales que pueden dar lugar a genes nuevos o recientemente funcionales. Esto ha llevado al concepto de que los pseudogenes podrían considerarse potógenos : genes potenciales para la diversificación evolutiva. [46]

Pseudogenes bacterianos

Los pseudogenes se encuentran en las bacterias . [47] La ​​mayoría se encuentran en bacterias que no son de vida libre; es decir, son simbiontes o parásitos intracelulares obligados . Por lo tanto, no requieren muchos genes que necesitan las bacterias de vida libre, como los genes asociados con el metabolismo y la reparación del ADN. Sin embargo, no existe un orden en el que los genes funcionales se pierdan primero. Por ejemplo, los pseudogenes más antiguos de Mycobacterium leprae se encuentran en las ARN polimerasas y la biosíntesis de metabolitos secundarios , mientras que los más antiguos de Shigella flexneri y Shigella typhi se encuentran en la replicación , recombinación y reparación del ADN . [48]

Dado que la mayoría de las bacterias que portan pseudogenes son simbiontes o parásitos intracelulares obligados, el tamaño del genoma eventualmente se reduce. Un ejemplo extremo es el genoma de Mycobacterium leprae , un parásito obligado y agente causante de la lepra . Se ha informado que tiene 1.133 pseudogenes que dan lugar a aproximadamente el 50% de su transcriptoma . [48] ​​El efecto de los pseudogenes y la reducción del genoma se puede observar aún más en comparación con Mycobacterium marinum , un patógeno de la misma familia. Mycobacterium marinum tiene un genoma más grande en comparación con Mycobacterium leprae porque puede sobrevivir fuera del huésped; por lo tanto, el genoma debe contener los genes necesarios para hacerlo. [49]

Aunque la reducción del genoma se centra en los genes que no son necesarios mediante la eliminación de pseudogenes, las presiones selectivas del huésped pueden influir en lo que se conserva. En el caso de un simbionte del filo Verrucomicrobiota , hay siete copias adicionales del gen que codifica la vía de la mandelalida. [50] El huésped, especie de Lissoclinum , utiliza mandelalides como parte de su mecanismo de defensa. [50]

La relación entre epistasis y la teoría del dominó de la pérdida de genes se observó en Buchnera aphidicola . La teoría del dominó sugiere que si un gen de un proceso celular se inactiva, entonces la selección en otros genes involucrados se relaja, lo que lleva a la pérdida de genes. [48] ​​Al comparar Buchnera aphidicola y Escherichia coli , se encontró que la epistasis positiva promueve la pérdida de genes, mientras que la epistasis negativa la obstaculiza.

Los loci proS en Mycobacterium leprae y M. tuberculosis , que muestran tres pseudogenes (indicados por cruces) en M. leprae que todavía tienen homólogos funcionales en M. tuberculosis. Los genes homólogos se indican con colores idénticos y finas barras verticales azules. Modificado según Cole et al. 2001. [51]

Ver también

Referencias

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