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L-gulonolactona oxidasa

La L -gulonolactona oxidasa ( EC 1.1.3.8) es una enzima que produce vitamina C. Se expresa en la mayoría de los mamíferos, pero no es funcional en Haplorrhini (un suborden de primates, incluidos los humanos), en algunos murciélagos y en cobayas . Cataliza la reacción de L -gulono-1,4-lactona con oxígeno para formar L -xilo-hex-3-gulonolactona (2-ceto-gulono-γ-lactona) y peróxido de hidrógeno . Utiliza FAD como cofactor . La L -xilo-hex-3-gulonolactona luego se convierte en ácido ascórbico espontáneamente, sin acción enzimática. La estructura de la L-gulonolactona oxidasa en ratas ayuda a identificar las características de esta enzima.

Deficiencia de gulonolactona oxidasa

El pseudogén no funcional de la gulonolactona oxidasa ( GULOP ) fue mapeado en el cromosoma humano 8p21 , que corresponde a un segmento conservado evolutivamente en el cromosoma porcino 4 (SSC4) o 14 (SSC14). [4] [5] [6] GULO produce el precursor del ácido ascórbico , que se convierte espontáneamente en la vitamina misma.

La pérdida de la actividad del gen que codifica la L -gulonolactona oxidasa (GULO) ha ocurrido por separado en la historia de varias especies. La actividad de GULO se ha perdido en algunas especies de murciélagos, pero otras la conservan. [7] La ​​pérdida de esta actividad enzimática es responsable de la incapacidad de los conejillos de indias para sintetizar enzimáticamente la vitamina C. Ambos eventos sucedieron independientemente de la pérdida en el suborden haplorrino de primates, que incluye a los humanos.

El resto de este gen no funcional con muchas mutaciones aún está presente en los genomas de cobayas y humanos. [8] Se desconoce si existen restos del gen en los murciélagos que carecen de actividad GULO. La función de GULO parece haberse perdido varias veces, y posiblemente recuperado, en varias líneas de aves paseriformes , donde la capacidad de producir vitamina C varía de una especie a otra. [9]

La pérdida de la actividad GULO en el orden de los primates ocurrió hace unos 63 millones de años, aproximadamente en la época en que se dividió en los subórdenes Haplorhini (que perdió la actividad enzimática) y Strepsirrhini ( que la conservó). Los primates haplorrinos ("de nariz simple"), que no pueden producir vitamina C enzimáticamente, incluyen a los tarseros y los simios (simios, monos y humanos). Los primates estrepsirrinos ("de nariz curvada" o "de nariz húmeda"), que aún pueden producir vitamina C enzimáticamente, incluyen a los loris , los gálagos , los potos y, en cierta medida, los lémures . [10]

La deficiencia de L -gulonolactona oxidasa se ha denominado " hipoascorbemia " [11] y está descrita por OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) [12] como "un error innato público del metabolismo", ya que afecta a todos los humanos. Existe una amplia discrepancia entre las cantidades de ácido ascórbico que consumen otros primates y las que se recomiendan como "ingestas de referencia" para los humanos. [13] En su forma patentemente patológica, los efectos de la deficiencia de ascorbato se manifiestan como escorbuto .

Consecuencias de la pérdida

Es probable que se haya producido algún nivel de adaptación tras la pérdida del gen GULO por parte de los primates. La Glut1 eritrocitaria y la captación asociada de ácido deshidroascórbico modulada por el interruptor de la estomatina son rasgos exclusivos de los seres humanos y de los pocos mamíferos que han perdido la capacidad de sintetizar ácido ascórbico a partir de la glucosa . [14] Como los transportadores de GLUT y la estomatina se distribuyen de forma ubicua en diferentes tipos de células y tejidos humanos, pueden producirse interacciones similares en células humanas distintas de los eritrocitos. [15]

Linus Pauling observó que después de la pérdida de la producción endógena de ascorbato, la apo(a) y la Lp(a) fueron muy favorecidas por la evolución, actuando como sustituto del ascorbato, ya que la frecuencia de aparición de niveles plasmáticos elevados de Lp(a) en especies que habían perdido la capacidad de sintetizar ascorbato es grande. [16] Además, solo los primates comparten la regulación de la expresión del gen CAMP por la vitamina D , que se produjo después de la pérdida del gen GULO. [17]

Johnson et al. han planteado la hipótesis de que la mutación del pseudogén GULOP , que dejó de producir GULO, puede haber sido beneficiosa para los primeros primates al aumentar los niveles de ácido úrico y potenciar los efectos de la fructosa en el aumento de peso y la acumulación de grasa. Con la escasez de alimentos, esto dio a los mutantes una ventaja de supervivencia. [18]

Modelos animales

Los estudios de enfermedades humanas se han beneficiado de la disponibilidad de pequeños modelos animales de laboratorio. Sin embargo, los tejidos de los modelos animales con un gen GULO generalmente tienen altos niveles de ácido ascórbico y, por lo tanto, a menudo solo se ven ligeramente influenciados por la vitamina C exógena. Esto es una desventaja importante para los estudios que involucran los sistemas redox endógenos de primates y otros animales que carecen de este gen.

Los conejillos de indias son un modelo humano muy popular. Hace 20 millones de años perdieron la capacidad de fabricar GULO. [8]

En 1999, Maeda et al. modificaron genéticamente ratones con el gen GULO inactivado . Los ratones mutantes, al igual que los humanos, dependen completamente de la vitamina C de la dieta y muestran cambios que indican que la integridad de su vasculatura está comprometida. [19] Los ratones GULO –/– se han utilizado como modelo humano en múltiples estudios posteriores. [20]

Se han realizado intentos exitosos de activar la función enzimática perdida en diferentes especies animales. [21] [22] [23] [24] También se identificaron varios mutantes GULO. [25] [26]

Modelos de plantas

En las plantas, la importancia de la vitamina C en la regulación de la morfología de toda la planta, la estructura celular y el desarrollo de la planta se ha establecido claramente a través de la caracterización de mutantes con bajo contenido de vitamina C de Arabidopsis thaliana , papa, tabaco, tomate y arroz. El aumento del contenido de vitamina C mediante la sobreexpresión de inositol oxigenasa y gulono-1,4-lactona oxidasa en A. thaliana conduce a una mayor biomasa y tolerancia al estrés abiótico. [27] [28]

L-gulonolactona oxidasa en ratas

Proteína L-gulonolactona oxidasa de una rata. El color magenta muestra las láminas B que están presentes en la proteína. El color azul representa las hélices alfa que forman la estructura de la L-gulonolactona oxidasa. El verde lima muestra el extremo N-terminal. El rojo muestra el extremo C-terminal de la proteína.

La L-gulonolactona oxidasa (GULO) es una enzima que ayuda a catalizar la producción de ácido ascórbico, también conocido como vitamina C. Los mamíferos como los humanos y los conejillos de indias no expresan este gen debido a múltiples mutaciones en un exón específico. [29] Estas mutaciones se correlacionan con la sustitución de nucleótidos. [30] Las ratas son una especie que expresan L-gulonolactona oxidasa con una transcripción genética específica. La región codificante de la proteína del gen tiene 645 pares de bases de longitud, con ocho exones y siete intrones. [29] La secuencia de aminoácidos de esta proteína ha sugerido que la L-gulonolactona oxidasa de rata se encuentra en la porción de membrana del retículo endoplásmico debido a su estructura de múltiples láminas B que contiene áreas hidrofóbicas. [31] Se ha determinado que la GULO de rata tiene un dominio prostético en el extremo N, el dinucleótido de adenina flaviano. [31] Los únicos sustratos que pueden hacer que esta enzima de rata funcione son L-GalL y L-GulL. [31]

Sustratos alternativos y enzimas relacionadas

GULO pertenece a una familia de azúcar-1,4-lactona oxidasas, que también contiene la enzima de levadura D -arabinono-1,4-lactona oxidasa (ALO). ALO produce ácido eritórbico cuando actúa sobre su sustrato canónico. Esta familia es a su vez una subfamilia bajo más azúcar-1,4-lactona oxidasas, que también incluye la L -gulono-1,4-lactona deshidrogenasa bacteriana y la galactonolactona deshidrogenasa vegetal . [32] Todas estas aldonolactona oxidorreductasas juegan un papel en alguna forma de síntesis de vitamina C, y algunas (incluyendo GULO y ALO) aceptan sustratos de otros miembros. [33]

Véase también

Referencias

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