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Elemento transponible

Un transposón de ADN bacteriano

Un elemento transponible ( TE, transposón o gen saltador ) es una secuencia de ácido nucleico en el ADN que puede cambiar su posición dentro de un genoma , a veces creando o revirtiendo mutaciones y alterando la identidad genética de la célula y el tamaño del genoma . [1] La transposición a menudo da como resultado la duplicación del mismo material genético. En el genoma humano, los elementos L1 y Alu son dos ejemplos. [2] El descubrimiento de estos elementos por parte de Barbara McClintock le valió un Premio Nobel en 1983. [3] Su importancia en la medicina personalizada es cada vez más relevante, además de ganar más atención en el análisis de datos dada la dificultad del análisis en espacios dimensionales muy altos. [4] [ se necesita más explicación ]

Los elementos transponibles constituyen una gran fracción del genoma y son responsables de gran parte de la masa de ADN en una célula eucariota . Aunque los TE son elementos genéticos egoístas , muchos son importantes en la función y evolución del genoma. [5] Los transposones también son muy útiles para los investigadores como un medio para alterar el ADN dentro de un organismo vivo.

Hay al menos dos clases de TE: los TE de clase I o retrotransposones generalmente funcionan a través de la transcripción inversa , mientras que los TE de clase II o transposones de ADN codifican la proteína transposasa , que requieren para la inserción y escisión, y algunos de estos TE también codifican otras proteínas. [6]

Descubrimiento de Barbara McClintock

Barbara McClintock descubrió los primeros TE en el maíz ( Zea mays ) en el Laboratorio Cold Spring Harbor de Nueva York. McClintock estaba experimentando con plantas de maíz que tenían cromosomas rotos. [7]

En el invierno de 1944-1945, McClintock plantó granos de maíz que se autopolinizaban, lo que significa que la seda ( estilo ) de la flor recibía polen de su propia antera . [7] Estos granos provenían de una larga línea de plantas que se habían autopolinizado, lo que provocó la rotura de brazos en el extremo de su noveno cromosoma. [7] A medida que las plantas de maíz comenzaron a crecer, McClintock notó patrones de color inusuales en las hojas. [7] Por ejemplo, una hoja tenía dos parches albinos de tamaño casi idéntico, ubicados uno al lado del otro en la hoja. [7] McClintock planteó la hipótesis de que durante la división celular ciertas células perdían material genético, mientras que otras ganaban lo que habían perdido. [8] Sin embargo, al comparar los cromosomas de la generación actual de plantas con la generación parental, encontró que ciertas partes del cromosoma habían cambiado de posición. [8] Esto refutó la teoría genética popular de la época de que los genes estaban fijados en su posición en un cromosoma. McClintock descubrió que los genes no sólo podían moverse, sino que también podían activarse o desactivarse debido a ciertas condiciones ambientales o durante diferentes etapas del desarrollo celular. [8]

McClintock también demostró que las mutaciones genéticas podían revertirse. [9] Presentó su informe sobre sus hallazgos en 1951 y publicó un artículo sobre sus descubrimientos en Genetics en noviembre de 1953 titulado "Inducción de inestabilidad en loci seleccionados en maíz". [10]

En el Simposio Cold Spring Harbor de 1951, donde publicó por primera vez sus hallazgos, su charla fue recibida con silencio. [11] Su trabajo fue en gran medida descartado e ignorado hasta fines de la década de 1960 y 1970, cuando, después de que se encontraran TE en bacterias, fue redescubierto. [12] Recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1983 por su descubrimiento de los TE, más de treinta años después de su investigación inicial. [13]

Clasificación

Los elementos transponibles representan uno de varios tipos de elementos genéticos móviles . Los TE se asignan a una de dos clases según su mecanismo de transposición, que puede describirse como copiar y pegar (TE de clase I) o cortar y pegar (TE de clase II). [14]

Retrotransposón

Los TE de clase I se copian en dos etapas: primero, se transcriben de ADN a ARN y, a continuación, el ARN producido se transcribe de forma inversa a ADN. A continuación, este ADN copiado se vuelve a insertar en el genoma en una nueva posición. El paso de transcripción inversa es catalizado por una transcriptasa inversa , que a menudo está codificada por el propio TE. Las características de los retrotransposones son similares a las de los retrovirus , como el VIH .

A pesar de los posibles efectos negativos de los retrotransposones, como la inserción en medio de una secuencia de ADN necesaria, lo que puede dejar inutilizables genes importantes, siguen siendo esenciales para mantener intacto el ADN ribosómico de una especie a lo largo de las generaciones, previniendo la infertilidad. [15]

Los retrotransposones se agrupan comúnmente en tres órdenes principales:

Los retrovirus también pueden considerarse TE. Por ejemplo, después de la conversión del ARN retroviral en ADN dentro de una célula huésped, el ADN retroviral recién producido se integra en el genoma de la célula huésped. Estos ADN integrados se denominan provirus . El provirus es una forma especializada de retrotransposón eucariota , que puede producir intermediarios de ARN que pueden salir de la célula huésped e infectar otras células. El ciclo de transposición de los retrovirus tiene similitudes con el de los TE procariotas , lo que sugiere una relación distante entre los dos.

Transposones de ADN

A. Estructura de los transposones de ADN (tipo Mariner). Dos repeticiones en tándem invertidas (TIR) ​​flanquean el gen de la transposasa. Hay dos duplicaciones cortas en tándem (TSD) en ambos lados del inserto.
B. Mecanismo de transposición: dos transposasas reconocen y se unen a las secuencias TIR, se unen y promueven la escisión de la doble cadena de ADN. El complejo ADN-transposasa luego inserta su carga de ADN en motivos de ADN específicos en otras partes del genoma, creando TSD cortos tras la integración. [16]

El mecanismo de transposición de cortar y pegar de los TE de clase II no implica un intermediario de ARN. Las transposiciones son catalizadas por varias enzimas transposasas . Algunas transposasas se unen de forma no específica a cualquier sitio diana en el ADN, mientras que otras se unen a secuencias diana específicas. La transposasa realiza un corte escalonado en el sitio diana produciendo extremos pegajosos , corta el transposón de ADN y lo liga en el sitio diana. Una ADN polimerasa rellena los huecos resultantes de los extremos pegajosos y la ADN ligasa cierra la cadena principal de azúcar-fosfato. Esto da como resultado la duplicación del sitio diana y los sitios de inserción de los transposones de ADN pueden identificarse por repeticiones directas cortas (un corte escalonado en el ADN diana rellenado por la ADN polimerasa) seguido de repeticiones invertidas (que son importantes para la escisión de TE por la transposasa ).

Los TE cortados y pegados pueden duplicarse si su transposición tiene lugar durante la fase S del ciclo celular , cuando un sitio donante ya se ha replicado pero un sitio objetivo aún no se ha replicado. [ cita requerida ] Tales duplicaciones en el sitio objetivo pueden dar como resultado la duplicación de genes , que desempeña un papel importante en la evolución genómica . [17] : 284 

No todos los transposones de ADN se transponen mediante el mecanismo de cortar y pegar. En algunos casos, se observa una transposición replicativa en la que un transposón se replica a sí mismo en un nuevo sitio objetivo (por ejemplo, un helitrón ).

Los TE de clase II comprenden menos del 2% del genoma humano, lo que hace que el resto sea de clase I. [18]

Autónomos y no autónomos

La transposición puede clasificarse como "autónoma" o "no autónoma" en los TE de clase I y de clase II. Los TE autónomos pueden moverse por sí solos, mientras que los TE no autónomos requieren la presencia de otro TE para moverse. Esto suele deberse a que los TE dependientes carecen de transposasa (para la clase II) o transcriptasa inversa (para la clase I).

El elemento activador ( Ac ) es un ejemplo de un TE autónomo, y los elementos de disociación ( Ds ) son un ejemplo de un TE no autónomo. Sin Ac, Ds no puede transponerse.

Clase III

Algunos investigadores también identifican una tercera clase de elementos transponibles, [19] que se ha descrito como "una bolsa de sorpresas que consiste en transposones que no encajan claramente en las otras dos categorías". [20] Ejemplos de tales TE son los elementos Foldback (FB) de Drosophila melanogaster , los elementos TU de Strongylocentrotus purpuratus y los elementos transponibles de repetición invertida en miniatura . [21] [22]

Distribución

Aproximadamente el 64% del genoma del maíz está compuesto de TE, [23] [24] al igual que el 44% del genoma humano, [25] y casi la mitad de los genomas murinos . [26]

Nuevos descubrimientos de elementos transponibles han mostrado la distribución exacta de los TEs con respecto a sus sitios de inicio de transcripción (TSSs) y potenciadores. Un estudio reciente encontró que un promotor contiene el 25% de regiones que albergan TEs. Se sabe que los TEs más viejos no se encuentran en las ubicaciones de TSS porque la frecuencia de TEs comienza como una función una vez que hay una distancia desde el TSS. Una posible teoría para esto es que los TEs podrían interferir con la pausa de la transcripción o el empalme de primera introducción. [27] También como se mencionó antes, la presencia de TEs cerrados por las ubicaciones de TSS está correlacionada con su edad evolutiva (número de mutaciones diferentes que los TE pueden desarrollar durante el tiempo).

Ejemplos

Efectos negativos

Los transposones han coexistido con los eucariotas durante miles de años y, gracias a su coexistencia, se han integrado en los genomas de muchos organismos. Los transposones, conocidos coloquialmente como "genes saltarines", pueden moverse dentro y entre genomas, lo que permite esta integración.

Si bien existen muchos efectos positivos de los transposones en sus genomas eucariotas hospedadores, [ se necesita más explicación ] hay algunos casos de efectos mutagénicos que los TE tienen en los genomas que conducen a enfermedades y alteraciones genéticas malignas. [41]

Mecanismos de mutagénesis

Los TE son mutágenos y, debido a su contribución a la formación de nuevos elementos cisreguladores del ADN que están conectados a muchos factores de transcripción que se encuentran en las células vivas, los TE pueden sufrir muchas mutaciones y alteraciones evolutivas. Estas suelen ser las causas de enfermedades genéticas y dan lugar a los posibles efectos letales de la expresión ectópica. [27]

Los TE pueden dañar el genoma de su célula huésped de diferentes maneras: [41]

Los TE utilizan diversos mecanismos para provocar inestabilidad genética y enfermedades en sus genomas hospedadores.

Enfermedades

Las enfermedades que suelen causar las TE incluyen:

Tasa de transposición, inducción y defensa.

Un estudio estimó la tasa de transposición de un retrotransposón particular, el elemento Ty1 en Saccharomyces cerevisiae . Utilizando varias suposiciones, la tasa de evento de transposición exitosa por elemento Ty1 individual resultó ser de aproximadamente una vez cada pocos meses a una vez cada pocos años. [49] Algunos TE contienen promotores similares al choque térmico y su tasa de transposición aumenta si la célula se somete a estrés, [50] aumentando así la tasa de mutación en estas condiciones, lo que podría ser beneficioso para la célula.

Las células se defienden contra la proliferación de los TE de diversas maneras, entre ellas, los piRNA y los siRNA [51] , que silencian los TE después de que se han transcrito.

Si los organismos están compuestos principalmente de TE, se podría suponer que la enfermedad causada por TE mal ubicados es muy común, pero en la mayoría de los casos los TE se silencian a través de mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN , la remodelación de la cromatina y el piRNA, de modo que se producen pocos o ningún efecto fenotípico ni movimientos de los TE como en algunos TE de plantas de tipo silvestre. Se ha descubierto que ciertas plantas mutadas tienen defectos en las enzimas relacionadas con la metilación (metiltransferasa) que causan la transcripción de los TE, lo que afecta el fenotipo. [6] [52]

Una hipótesis sugiere que sólo aproximadamente 100 secuencias relacionadas con LINE1 están activas, a pesar de que sus secuencias constituyen el 17% del genoma humano. En las células humanas, el silenciamiento de las secuencias de LINE1 se desencadena por un mecanismo de interferencia de ARN (RNAi). Sorprendentemente, las secuencias de RNAi se derivan de la región no traducida (UTR) 5′ de LINE1, una terminal larga que se repite. Supuestamente, la UTR 5′ de LINE1 que codifica el promotor sentido para la transcripción de LINE1 también codifica el promotor antisentido para el miRNA que se convierte en el sustrato para la producción de siRNA. La inhibición del mecanismo de silenciamiento de RNAi en esta región mostró un aumento en la transcripción de LINE1. [6] [53]

Evolución

Los TE se encuentran en casi todas las formas de vida, y la comunidad científica aún está explorando su evolución y su efecto en la evolución del genoma. No está claro si los TE se originaron en el último ancestro común universal , surgieron independientemente varias veces o surgieron una vez y luego se propagaron a otros reinos por transferencia horizontal de genes . [54] Si bien algunos TE confieren beneficios a sus huéspedes, la mayoría se considera parásitos egoístas del ADN . De esta manera, son similares a los virus . Varios virus y TE también comparten características en sus estructuras genómicas y habilidades bioquímicas, lo que lleva a la especulación de que comparten un ancestro común. [55]

Debido a que la actividad excesiva de TE puede dañar los exones , muchos organismos han adquirido mecanismos para inhibir su actividad. Las bacterias pueden sufrir altas tasas de eliminación de genes como parte de un mecanismo para eliminar TE y virus de sus genomas, mientras que los organismos eucariotas suelen utilizar la interferencia del ARN para inhibir la actividad de TE. Sin embargo, algunos TE generan grandes familias a menudo asociadas con eventos de especiación . [56] La evolución a menudo desactiva los transposones de ADN, dejándolos como intrones (secuencias genéticas inactivas). En las células animales de vertebrados, casi todos los 100.000+ transposones de ADN por genoma tienen genes que codifican polipéptidos de transposasa inactivos. [57] El primer transposón sintético diseñado para su uso en células de vertebrados (incluidos los humanos), el sistema de transposones Sleeping Beauty , es un transposón tipo Tc1/mariner. Sus versiones muertas ("fósiles") están ampliamente distribuidas en el genoma de los salmónidos y se diseñó una versión funcional comparando esas versiones. [58] Los transposones humanos similares a Tc1 se dividen en las subfamilias Hsmar1 y Hsmar2. Aunque ambos tipos son inactivos, una copia de Hsmar1 encontrada en el gen SETMAR está bajo selección ya que proporciona unión al ADN para la proteína modificadora de histonas. [59] Muchos otros genes humanos se derivan de manera similar de transposones. [60] Hsmar2 ha sido reconstruido varias veces a partir de las secuencias fósiles. [61]

La frecuencia y la ubicación de las integraciones de TE influyen en la estructura genómica y la evolución y afectan a las redes reguladoras de genes y proteínas durante el desarrollo y en los tipos de células diferenciadas. [62] Sin embargo, grandes cantidades de TE dentro de los genomas aún pueden presentar ventajas evolutivas. Las repeticiones intercaladas dentro de los genomas se crean por eventos de transposición que se acumulan a lo largo del tiempo evolutivo. Debido a que las repeticiones intercaladas bloquean la conversión génica , protegen las secuencias genéticas nuevas de ser sobrescritas por secuencias genéticas similares y, por lo tanto, facilitan el desarrollo de nuevos genes. Los TE también pueden haber sido cooptados por el sistema inmunológico de los vertebrados como un medio para producir diversidad de anticuerpos. El sistema de recombinación V(D)J opera mediante un mecanismo similar al de algunos TE. Los TE también sirven para generar secuencias repetidas que pueden formar dsRNA para actuar como sustrato para la acción de ADAR en la edición de ARN. [63]

Los TE pueden contener muchos tipos de genes, incluidos los que confieren resistencia a los antibióticos y la capacidad de transponerse a plásmidos conjugativos. Algunos TE también contienen integrones , elementos genéticos que pueden capturar y expresar genes de otras fuentes. Estos contienen integrasa , que puede integrar casetes de genes . Hay más de 40 genes de resistencia a los antibióticos identificados en casetes, así como genes de virulencia.

Los transposones no siempre eliminan sus elementos con precisión, a veces eliminan los pares de bases adyacentes; este fenómeno se denomina reordenamiento de exones . Reordenar dos exones no relacionados puede crear un producto génico nuevo o, más probablemente, un intrón. [64]

Algunas TE de ADN no autónomas que se encuentran en las plantas pueden capturar ADN codificante de los genes y mezclarlos a través del genoma. [65] Este proceso puede duplicar genes en el genoma (un fenómeno llamado transduplicación) y puede contribuir a generar genes nuevos mediante la mezcla de exones. [66]

Impulso evolutivo de los TE en el contexto genómico

Existe una hipótesis que sostiene que los TE podrían proporcionar una fuente de ADN disponible que podría ser cooptada por la célula para ayudar a regular la expresión génica. La investigación mostró que muchos modos diversos de coevolución de los TE junto con algunos factores de transcripción dirigidos a los elementos genómicos asociados a los TE y la cromatina están evolucionando a partir de secuencias de TE. La mayoría de las veces, estos modos particulares no siguen el modelo simple de los TE y la regulación de la expresión génica del huésped. [27]

Aplicaciones

Los elementos transponibles se pueden utilizar en laboratorios y entornos de investigación para estudiar genomas de organismos e incluso diseñar secuencias genéticas. El uso de elementos transponibles se puede dividir en dos categorías: para ingeniería genética y como herramienta genética.

Ingeniería genética

Herramienta genética

Además de las cualidades mencionadas para la ingeniería genética, una herramienta genética también:

Aplicaciones específicas

De nuevorepetir identificación

La identificación de repeticiones de novo es un análisis inicial de los datos de secuencias que busca encontrar las regiones repetitivas del genoma y clasificar estas repeticiones. Existen muchos programas informáticos para realizar la identificación de repeticiones de novo , y todos funcionan según los mismos principios generales. [68] Como las repeticiones cortas en tándem suelen tener una longitud de entre 1 y 6 pares de bases y suelen ser consecutivas, su identificación es relativamente sencilla. [67] Por otro lado, los elementos repetitivos dispersos son más difíciles de identificar, debido a que son más largos y a menudo han adquirido mutaciones. Sin embargo, es importante identificar estas repeticiones, ya que a menudo se descubre que son elementos transponibles (ET). [68]

La identificación de novo de transposones implica tres pasos: 1) encontrar todas las repeticiones dentro del genoma, 2) construir un consenso de cada familia de secuencias y 3) clasificar estas repeticiones. Hay tres grupos de algoritmos para el primer paso. Un grupo se conoce como el enfoque k-mer , donde un k-mer es una secuencia de longitud k. En este enfoque, se escanea el genoma en busca de k-meros sobrerrepresentados; es decir, k-meros que ocurren con más frecuencia de lo que es probable basándose solo en la probabilidad. La longitud k está determinada por el tipo de transposón que se busca. El enfoque k-mer también permite desajustes, cuyo número lo determina el analista. Algunos programas de enfoque k-mer utilizan el k-mero como base y extienden ambos extremos de cada k-mero repetido hasta que ya no hay más similitud entre ellos, lo que indica los extremos de las repeticiones. [68] Otro grupo de algoritmos emplea un método llamado autocomparación de secuencias. Los programas de autocomparación de secuencias utilizan bases de datos como AB-BLAST para realizar una alineación de secuencia inicial . Como estos programas encuentran grupos de elementos que se superponen parcialmente, son útiles para encontrar transposones altamente divergentes o transposones con solo una pequeña región copiada en otras partes del genoma. [69] Otro grupo de algoritmos sigue el enfoque de periodicidad. Estos algoritmos realizan una transformación de Fourier en los datos de secuencia, identificando periodicidades, regiones que se repiten periódicamente y pueden usar picos en el espectro resultante para encontrar elementos repetitivos candidatos. Este método funciona mejor para repeticiones en tándem, pero también se puede utilizar para repeticiones dispersas. Sin embargo, es un proceso lento, lo que lo convierte en una opción poco probable para el análisis a escala del genoma. [68]

El segundo paso de la identificación de repeticiones de novo implica la creación de un consenso de cada familia de secuencias. Una secuencia de consenso es una secuencia que se crea en función de las repeticiones que componen una familia de TE. Un par de bases en un consenso es el que se produjo con mayor frecuencia en las secuencias que se comparan para crear el consenso. Por ejemplo, en una familia de 50 repeticiones donde 42 tienen un par de bases T en la misma posición, la secuencia de consenso también tendría una T en esta posición, ya que el par de bases es representativo de la familia en su conjunto en esa posición particular, y es muy probable que sea el par de bases que se encuentra en el ancestro de la familia en esa posición. [68] Una vez que se ha creado una secuencia de consenso para cada familia, es posible pasar a un análisis posterior, como la clasificación de TE y el enmascaramiento del genoma para cuantificar el contenido general de TE del genoma.

TEs adaptativos

Los elementos transponibles han sido reconocidos como buenos candidatos para estimular la adaptación genética, a través de su capacidad para regular los niveles de expresión de genes cercanos. [70] Combinados con su "movilidad", los elementos transponibles pueden reubicarse adyacentes a sus genes objetivo y controlar los niveles de expresión del gen, dependiendo de las circunstancias.

El estudio realizado en 2008, "High Rate of Recent Transposable Element–Induced Adaptation in Drosophila melanogaster", utilizó D. melanogaster que había migrado recientemente de África a otras partes del mundo, como base para estudiar las adaptaciones causadas por elementos transponibles. Aunque la mayoría de los TE se encontraban en intrones, el experimento mostró una diferencia significativa en las expresiones genéticas entre la población de África y otras partes del mundo. Los cuatro TE que causaron el barrido selectivo fueron más frecuentes en D. melanogaster de climas templados, lo que llevó a los investigadores a concluir que las presiones selectivas del clima impulsaron la adaptación genética. [71] A partir de este experimento, se ha confirmado que los TE adaptativos son frecuentes en la naturaleza, al permitir que los organismos adapten la expresión genética como resultado de nuevas presiones selectivas.

Sin embargo, no todos los efectos de los elementos transponibles adaptativos son beneficiosos para la población. En la investigación realizada en 2009, "A Recent Adaptive Transposable Element Insertion Near Highly Conserved Developmental Loci in Drosophila melanogaster", un elemento transponible adaptativo insertado entre Jheh 2 y Jheh 3 reveló una disminución en el nivel de expresión de ambos genes. La regulación negativa de dichos genes ha provocado que Drosophila presente un tiempo de desarrollo prolongado y una viabilidad reducida de huevo a adulto. Aunque esta adaptación se observó con alta frecuencia en todas las poblaciones no africanas, no se fijó en ninguna de ellas. [72] Esto no es difícil de creer, ya que es lógico que una población favorezca una mayor viabilidad de huevo a adulto, por lo tanto, tratando de purgar el rasgo causado por esta adaptación específica de elementos transponibles.

Al mismo tiempo, existen varios informes que muestran la adaptación ventajosa causada por los TE. En la investigación realizada con gusanos de seda, "Inserción de un elemento transponible adaptativo en la región reguladora del gen EO en el gusano de seda domesticado", se observó una inserción de TE en la región reguladora cis del gen EO, que regula la hormona de muda 20E, y se registró una mayor expresión. Mientras que las poblaciones sin el inserto de TE a menudo son incapaces de regular eficazmente la hormona 20E en condiciones de inanición, aquellas con el inserto tuvieron un desarrollo más estable, lo que resultó en una mayor uniformidad del desarrollo. [74]

Estos tres experimentos demostraron diferentes maneras en las que las inserciones de TE pueden ser ventajosas o desventajosas, a través de la regulación del nivel de expresión de genes adyacentes. El campo de la investigación de TE adaptativo aún está en desarrollo y se pueden esperar más hallazgos en el futuro.

Los TE participan en redes de control genético

Estudios recientes han confirmado que los TE pueden contribuir a la generación de factores de transcripción. Sin embargo, este proceso de contribución puede tener un impacto en la participación de las redes de control del genoma. Los TE son más comunes en muchas regiones del ADN y constituyen el 45% del ADN humano total. Además, los TE contribuyeron al 16% de los sitios de unión de factores de transcripción. También se encuentra una mayor cantidad de motivos en el ADN no derivado de TE, y la cantidad es mayor que en el ADN derivado de TE. Todos estos factores se correlacionan con la participación directa de los TE en muchas formas de redes de control genético. [27]

Véase también

Notas

Referencias

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