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Repetición terminal larga

Secuencias LTR idénticas en cada extremo de un retrotransposón.

Una repetición terminal larga ( LTR ) es un par de secuencias idénticas de ADN , de varios cientos de pares de bases de longitud, que se encuentran en los genomas eucariotas en cada extremo de una serie de genes o pseudogenes que forman un retrotransposón o un retrovirus endógeno o un provirus retroviral . Todos los genomas retrovirales están flanqueados por LTR, mientras que hay algunos retrotransposones sin LTR. Normalmente, un elemento flanqueado por un par de LTR codificará una transcriptasa inversa y una integrasa , lo que permite que el elemento se copie e inserte en una ubicación diferente del genoma. A menudo se pueden encontrar copias de un elemento flanqueado por LTR cientos o miles de veces en un genoma. Los retrotransposones LTR comprenden aproximadamente el 8% del genoma humano . [1]

Las primeras secuencias LTR fueron descubiertas por AP Czernilofsky y J. Shine en 1977 y 1980. [2] [3]

Transcripción

Las secuencias flanqueadas por LTR se transcriben parcialmente en un intermediario de ARN, seguido de una transcripción inversa en ADN complementario (ADNc) y, en última instancia, ADN de doble cadena (ADN bicatenario) con LTR completos. Los LTR luego median la integración del ADN a través de una integrasa específica de LTR en otra región del cromosoma huésped .

Los retrovirus como el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ) utilizan este mecanismo básico.

Datación de inserciones retrovirales

Como los LTR 5' y 3' son idénticos en el momento de la inserción, la diferencia entre los LTR emparejados se puede utilizar para estimar la edad de las inserciones retrovirales antiguas. Este método de datación es utilizado por los paleovirólogos , aunque no tiene en cuenta factores de confusión como la conversión genética y la recombinación homóloga . [4]

VIH-1

La LTR del VIH-1 tiene una longitud de 634 pb [5] y, al igual que otras LTR retrovirales , está segmentada en las regiones U3, R y U5. U3 y U5 se han subdividido aún más según los sitios de factores de transcripción y su impacto en la actividad de la LTR y la expresión génica viral. El proceso de múltiples pasos de la transcripción inversa da como resultado la colocación de dos LTR idénticas, cada una de las cuales consta de una región U3, R y U5, en cada extremo del ADN proviral. Los extremos de las LTR participan posteriormente en la integración del provirus en el genoma del huésped . Una vez que el provirus se ha integrado, la LTR en el extremo 5' sirve como promotor de todo el genoma retroviral, mientras que la LTR en el extremo 3' proporciona la poliadenilación del ARN viral naciente y, en el VIH-1, el VIH-2 y el VIS, codifica la proteína accesoria, Nef . [6]

Todas las señales necesarias para la expresión genética se encuentran en las LTR: potenciador, promotor (puede tener tanto potenciadores transcripcionales como elementos reguladores), iniciación de la transcripción (como capping), terminador de la transcripción y señal de poliadenilación. [7]

En el VIH-1, la región 5'UTR se ha caracterizado según diferencias funcionales y estructurales en varias subregiones:

La transcripción comienza al principio de R, se protege y continúa a través de U5 y el resto del provirus, generalmente terminando con la adición de un tracto poli A justo después de la secuencia R en el LTR 3'.

El hallazgo de que ambas LTR del VIH pueden funcionar como promotores transcripcionales no es sorprendente, ya que ambos elementos son aparentemente idénticos en la secuencia de nucleótidos. En cambio, la LTR 3' actúa en la terminación de la transcripción y la poliadenilación. Sin embargo, se ha sugerido que la actividad transcripcional de la LTR 5' es mucho mayor que la de la LTR 3', una situación que es muy similar a la de otros retrovirus. [7]

Durante la transcripción del provirus del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1, las señales de poliadenilación presentes en la repetición terminal larga (LTR) 5' se ignoran, mientras que las señales de poliadenilación idénticas presentes en la LTR 3' se utilizan de manera eficiente. Se ha sugerido que las secuencias transcritas presentes dentro de la región U3 de la LTR del VIH-1 actúan en cis para mejorar la poliadenilación dentro de la LTR 3'. [13]

Véase también

Referencias

  1. ^ Ishak, Charles A.; De Carvalho, Daniel D. (2020). "Reactivación de retroelementos endógenos en el desarrollo y la terapia del cáncer". Revisión anual de biología del cáncer . 4 : 159–176. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033525 .
  2. ^ Shine, J.; Czernilofsky, AP; Friedrich, R.; Bishop, JM; Goodman, HM (1977). "Secuencia de nucleótidos en el extremo 5' del genoma del virus del sarcoma aviar". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 74 (4): 1473–7. Bibcode :1977PNAS...74.1473S. doi : 10.1073/pnas.74.4.1473 . PMC 430805 . PMID  67601. 
  3. ^ Czernilofsky, AP; Delorbe, W.; Swanstrom, R.; Varmus, HE; ​​Bishop, JM; Tischer, E.; Goodman, HM (1980). "La secuencia de nucleótidos de un dominio no traducido pero conservado en el extremo 3' del genoma del virus del sarcoma aviar". Nucleic Acids Research . 8 (13): 2967–84. doi :10.1093/nar/8.13.2967. PMC 324138 . PMID  6253899. 
  4. ^ Hayward, Alexander (agosto de 2017). "Origen de los retrovirus: ¿cuándo, dónde y cómo?". Current Opinion in Virology . 25 : 23–27. doi :10.1016/j.coviro.2017.06.006. ISSN  1879-6265. PMC 5962544 . PMID  28672160. 
  5. ^ Retrovirus humanos y SIDA, 1998.
  6. ^ Krebs, Fred C.; Hogan, Tricia H.; Quiterio, Shane; Gartner, Suzanne; Wigdahl, Brian (2001). "Expresión lentiviral dirigida por LTR, variación de secuencia y patogénesis de la enfermedad" (PDF) . En Kuiken, C; Foley, B; B; Marx, P; McCutchan, F; Mellors, JW; Wolinsky, S; Korber, B (eds.). Compendio de secuencias del VIH 2001 . Los Alamos, NM: Grupo de Biología Teórica y Biofísica, Laboratorio Nacional de Los Alamos. págs. 29–70.
  7. ^ ab Klaver, B; Berkhout, B (1994). "Comparación de la función del promotor de repetición terminal larga 5' y 3' en el virus de la inmunodeficiencia humana". Journal of Virology . 68 (6): 3830–40. doi :10.1128/JVI.68.6.3830-3840.1994. PMC 236888 . PMID  8189520. 
  8. ^ Wu, Yuntao (2004). "Expresión génica del VIH-1: lecciones del provirus y del ADN no integrado". Retrovirology . 1 : 13. doi : 10.1186/1742-4690-1-13 . PMC 449739 . PMID  15219234. 
  9. ^ Valsamakis, A; Schek, N; Alwine, JC (1992). "Los elementos que se encuentran aguas arriba de la AAUAAA dentro de la señal de poliadenilación del virus de la inmunodeficiencia humana son necesarios para una poliadenilación eficiente in vitro". Biología molecular y celular . 12 (9): 3699–705. doi :10.1128/mcb.12.9.3699. PMC 360226 . PMID  1508176. 
  10. ^ Goldschmidt, V.; Rigourd, M; Ehresmann, C; Le Grice, SF; Ehresmann, B; Marquet, R (2002). "Contribuciones directas e indirectas de los elementos de estructura secundaria del ARN a la iniciación de la transcripción inversa del VIH-1". Journal of Biological Chemistry . 277 (45): 43233–42. doi : 10.1074/jbc.M205295200 . PMID  12194974.
  11. ^ Johnson, Silas F.; Telesnitsky, Alice (2010). Madhani, Hiten D (ed.). "Dimerización y empaquetamiento del ARN retroviral: qué, cómo, cuándo, dónde y por qué". PLOS Pathogens . 6 (10): e1001007. doi : 10.1371/journal.ppat.1001007 . PMC 2951377 . PMID  20949075. 
  12. ^ Heng, Xiao; Kharytonchyk, Siarhei; Garcia, Eric L.; Lu, Kun; Divakaruni, Sai Sachin; Lacotti, Courtney; Edme, Kedy; Telesnitsky, Alice; Summers, Michael F. (2012). "Identificación de una región mínima del 5′-líder del VIH-1 necesaria para la dimerización del ARN, la unión de NC y el empaquetamiento". Revista de biología molecular . 417 (3): 224–39. doi :10.1016/j.jmb.2012.01.033. PMC 3296369 . PMID  22306406. 
  13. ^ Brown, PH; Tiley, LS; Cullen, BR (1991). "La poliadenilación eficiente dentro de la repetición terminal larga del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 requiere secuencias flanqueantes específicas de U3". Journal of Virology . 65 (6): 3340–3. doi :10.1128/JVI.65.6.3340-3343.1991. PMC 240993 . PMID  1851882. 

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