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Heredabilidad del autismo

La heredabilidad del autismo es la proporción de diferencias en la expresión del autismo que pueden explicarse por variación genética ; si la heredabilidad de una condición es alta, entonces se considera que la condición es principalmente genética. El autismo tiene una fuerte base genética. Aunque la genética del autismo es compleja, el trastorno del espectro autista (TEA) se explica más por efectos multigénicos que por mutaciones raras con grandes efectos. [1] [2]

Se sabe que el autismo tiene un fuerte componente genético, y los estudios demuestran consistentemente una mayor prevalencia entre hermanos y en familias con antecedentes de autismo. Esto llevó a los investigadores a investigar hasta qué punto la genética contribuye al desarrollo del autismo. Numerosos estudios, incluidos estudios de gemelos y estudios familiares, han estimado que la heredabilidad del autismo es de alrededor del 80 al 90%, [3] lo que indica que los factores genéticos desempeñan un papel sustancial en su etiología . Las estimaciones de heredabilidad no implican que el autismo esté determinado únicamente por la genética, ya que los factores ambientales también contribuyen al desarrollo del trastorno. [4]

Los estudios de gemelos realizados entre 1977 y 1995 estimaron que la heredabilidad del autismo era superior al 90%; en otras palabras, que el 90% de las diferencias entre individuos autistas y no autistas se deben a efectos genéticos. [5] Cuando sólo uno de los gemelos idénticos es autista, el otro suele tener discapacidades sociales o de aprendizaje. [6] Para los hermanos adultos, la probabilidad de tener una o más características del fenotipo amplio de autismo podría ser tan alta como el 30%, [7] mucho mayor que la probabilidad en los controles. [8]

Se han informado diversas asociaciones genéticas con el trastorno del espectro autista. Estas asociaciones son mucho más comunes que las mutaciones raras y cada variante individual tiene un efecto relativamente pequeño.

Aunque los análisis de ligamiento genético no han sido concluyentes, [9] muchos análisis de asociación han descubierto variantes genéticas asociadas con el autismo. [10] Para cada individuo autista, las mutaciones en muchos genes suelen estar implicadas. Las mutaciones en diferentes conjuntos de genes pueden estar implicadas en diferentes individuos autistas. Puede haber interacciones significativas entre mutaciones en varios genes, o entre el medio ambiente y los genes mutados. Mediante la identificación de marcadores genéticos heredados con el autismo en estudios familiares , se han localizado numerosos genes candidatos, la mayoría de los cuales codifican proteínas implicadas en el desarrollo y la función neuronal . [11] [12] Sin embargo, para la mayoría de los genes candidatos, no se han identificado las mutaciones reales que aumentan la probabilidad de autismo. Por lo general, el autismo no puede atribuirse a una mutación mendeliana (de un solo gen) ni a anomalías de un solo cromosoma , como el síndrome del X frágil o el síndrome de deleción 22q13 . [13] [14]

Entre el 10% y el 15% de los casos de autismo pueden deberse a trastornos de un solo gen o variaciones del número de copias (CNV), alteraciones espontáneas en el material genético durante la meiosis que eliminan o duplican el material genético. [15] [16] [17] Estos a veces resultan en autismo sindrómico , a diferencia del autismo idiopático más común . [18] [19] Se han examinado casos esporádicos (no heredados) para identificar loci genéticos candidatos involucrados en el autismo. Una fracción sustancial del autismo puede ser altamente hereditaria pero no hereditaria: es decir, la mutación que causa el autismo no está presente en el genoma de los padres. [20]

Aunque la fracción de autismo atribuible a una causa genética puede aumentar hasta un 30-40% a medida que mejora la resolución de la matriz CGH , [20] se han descrito varios resultados en esta área sin cautela, lo que posiblemente induzca a error al público haciéndoles pensar que una gran proporción de autismo es causada por CNV y es detectable mediante matriz CGH, o que detectar CNV equivale a un diagnóstico genético. [21] La base de datos del Proyecto Genoma del Autismo contiene datos sobre vínculos genéticos y CNV que conectan el autismo con loci genéticos y sugieren que todos los cromosomas humanos pueden estar involucrados. [22] Puede ser que el uso de subfenotipos relacionados con el autismo en lugar del diagnóstico de autismo per se pueda ser más útil para identificar loci susceptibles. [23]

estudios de gemelos

Los estudios de gemelos brindan una oportunidad única para explorar las influencias genéticas y ambientales sobre el trastorno del espectro autista (TEA). Al estudiar gemelos idénticos, que comparten ADN idéntico, y gemelos fraternos, que comparten aproximadamente la mitad de su ADN, los investigadores pueden estimar la heredabilidad del autismo comparando las tasas de cuando a un gemelo se le diagnostica autismo mientras que el otro no tiene autismo versus. mellizos. Los estudios de gemelos son una herramienta útil para determinar la heredabilidad de los trastornos y los rasgos humanos en general. Implican determinar la concordancia de características entre gemelos idénticos ( monocigóticos o MZ) y entre gemelos fraternos ( dicigóticos o DZ). Los posibles problemas de los estudios de gemelos son: (1) errores en el diagnóstico de monocigocidad y (2) la suposición de que el entorno social compartido por los gemelos DZ es equivalente al de los gemelos MZ.

Una condición causada ambientalmente sin participación genética produciría una concordancia para los gemelos MZ igual a la concordancia encontrada para los gemelos DZ. Por el contrario, una condición que es de origen completamente genético produciría teóricamente una concordancia del 100% para los pares MZ y, por lo general, mucho menor para los pares DZ, dependiendo de factores como la cantidad de genes involucrados y el apareamiento selectivo .

Un ejemplo de una afección que parece tener muy poca o ninguna influencia genética es el síndrome del intestino irritable (SII), con una concordancia del 28 % frente al 27 % para los pares MZ y DZ, respectivamente. [24] Un ejemplo de característica humana que es extremadamente heredable es el color de ojos , con una concordancia del 98% para los pares MZ y del 7 al 49% para los pares DZ, según la edad. [25]

Los estudios de gemelos idénticos sitúan la heredabilidad del autismo en un rango entre el 36% y el 95,7%, y la concordancia para un fenotipo más amplio generalmente se encuentra en el extremo superior del rango. [26] La concordancia del autismo en hermanos y gemelos fraternos está entre 0 y 23,5%. Esto es más probable entre un 2% y un 4% para el autismo clásico y entre un 10% y un 20% para un espectro más amplio. Suponiendo una prevalencia en la población general del 0,1%, el riesgo de autismo clásico en hermanos es de 20 a 40 veces mayor que el de la población general.

Notables estudios sobre gemelos han intentado arrojar luz sobre la heredabilidad del autismo.

Un estudio a pequeña escala realizado en 1977 fue el primero de su tipo en analizar la heredabilidad del autismo. Se trataba de 10 gemelos DZ y 11 gemelos MZ en los que al menos un gemelo de cada par mostraba autismo infantil. Encontró una concordancia del 36% en gemelos MZ en comparación con el 0% en gemelos DZ. La concordancia de "anomalías cognitivas" fue del 82% en los pares MZ y del 10% en los pares DZ. En 12 de los 17 pares discordantes para el autismo, se creía que un peligro biológico estaba asociado con la condición. [27]

Un informe de caso de 1979 analizó un par de gemelos idénticos con concordancia con el autismo. Los gemelos se desarrollaron de manera similar hasta los 4 años, cuando uno de ellos mejoró espontáneamente. El otro gemelo, que había tenido convulsiones poco frecuentes, seguía siendo autista. El informe señaló que los factores genéticos no eran "de suma importancia" en el desarrollo de los gemelos. [28]

En 1985, un estudio de gemelos inscritos en el Registro de Estudios Genéticos de la UCLA encontró una concordancia del 95,7% para el autismo en 23 pares de gemelos MZ y del 23,5% para 17 gemelos DZ. [29]

En un estudio de 1989, se realizaron pruebas de detección de casos de autismo en los países nórdicos . Se examinaron once pares de gemelos MZ y 10 de gemelos DZ. Se encontró que la concordancia de autismo era del 91% en los pares MZ y del 0% en los pares DZ. Las concordancias para el "trastorno cognitivo" fueron del 91% y el 30% respectivamente. En la mayoría de las parejas discordantes en cuanto a autismo, el gemelo autista padecía más estrés perinatal. [30]

En 1995 se volvió a examinar una muestra de gemelos británicos y se encontró una concordancia del 60% para el autismo en los gemelos MZ frente al 0% de concordancia para los DZ. También encontró una concordancia del 92 % para un espectro más amplio en MZ frente al 10 % para DZ. El estudio concluyó que "los riesgos obstétricos generalmente parecen ser consecuencias de un desarrollo anormal influenciado genéticamente, más que factores etiológicos independientes". [31]

Un estudio de 1999 analizó las habilidades cognitivas sociales en la población general de niños y adolescentes. Encontró "una cognición social más pobre en los hombres" y una heredabilidad de 0,68 con mayor influencia genética en los gemelos más jóvenes. [32]

En 2000, un estudio analizó el comportamiento social recíproco en gemelos idénticos de la población general. Se encontró una concordancia del 73% para MZ, es decir, "altamente heredable", y del 37% para pares DZ. [33]

Un estudio de 2004 examinó a 16 gemelos MZ y encontró una concordancia del 43,75% para el "autismo estrictamente definido". Se encontraron diferencias neuroanatómicas (volúmenes de materia blanca y gris cerebelosa discordantes) entre gemelos discordantes. El resumen señala que en estudios anteriores el 75% de los gemelos no autistas mostraban el fenotipo más amplio . [34]

Otro estudio de 2004 examinó si los síntomas característicos del autismo (interacción social deteriorada, déficits de comunicación y comportamientos repetitivos) muestran una menor variación de los síntomas entre gemelos monocigóticos en comparación con hermanos en una muestra de 16 familias. El estudio demostró una agregación significativa de síntomas en gemelos. También concluyó que "los niveles de características clínicas observadas en el autismo pueden ser el resultado de rasgos genéticos principalmente independientes". [35]

Un estudio inglés sobre gemelos realizado en 2006 encontró una alta heredabilidad de los rasgos autistas en un gran grupo de 3.400 pares de gemelos. [36]

Un crítico de los estudios de gemelos anteriores a 2006 dijo que eran demasiado pequeños y que sus resultados podían explicarse de manera plausible por motivos no genéticos. [37]

estudios de hermanos

Un estudio de 99 probandos autistas que encontró una concordancia del 2,9% para el autismo en hermanos y entre el 12,4% y el 20,4% para una "variante menor" del autismo. [8]

Un estudio de 31 hermanos de niños autistas, 32 hermanos de niños con retraso en el desarrollo y 32 controles. Encontró que los hermanos de niños autistas, como grupo, "mostraron una amplitud espacial y verbal superior, pero un número mayor de lo esperado tuvo un desempeño deficiente en las tareas de cambio de escenario, planificación y fluidez verbal". [38]

Un estudio danés de 2005 analizó "datos del Registro Central Psiquiátrico Danés y del Sistema de Registro Civil Danés para estudiar algunos factores de riesgo del autismo, incluido el lugar de nacimiento, el lugar de nacimiento de los padres, la edad de los padres, los antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos y la identidad paterna". ". Encontró una tasa de prevalencia general de aproximadamente el 0,08%. Se encontró que la prevalencia del autismo en hermanos de niños autistas era del 1,76%. Se encontró que la prevalencia del autismo entre hermanos de niños con síndrome de Asperger o PDD era del 1,04%. El riesgo era dos veces mayor si a la madre le habían diagnosticado un trastorno psiquiátrico. El estudio también encontró que "el riesgo de autismo estaba asociado con un mayor grado de urbanización del lugar de nacimiento del niño y con una mayor edad paterna, pero no materna". [39]

Un estudio realizado en 2007 examinó una base de datos que contenía genealogías de 86 familias con dos o más hijos autistas y encontró que 42 de los terceros hijos varones mostraban síntomas autistas, lo que sugiere que los padres tenían un 50% de posibilidades de transmitir una mutación a su descendencia. . Los modelos matemáticos sugieren que alrededor del 50% de los casos de autismo son causados ​​por mutaciones espontáneas. El modelo más simple fue dividir a los padres en dos clases de riesgo dependiendo de si el padre porta una mutación preexistente que cause autismo; sugirió que aproximadamente una cuarta parte de los niños autistas han heredado una variación del número de copias de sus padres. [40]

Otros estudios familiares

Un estudio de 1994 examinó las personalidades de los padres de niños autistas, utilizando como controles a padres de niños con síndrome de Down . Utilizando pruebas estandarizadas se descubrió que los padres de niños autistas eran "más distantes, carentes de tacto e indiferentes" en comparación con los padres cuyos hijos no tenían autismo. [41]

Un estudio de 1997 encontró tasas más altas de déficits sociales y de comunicación y comportamientos estereotipados en familias con autismo de incidencia múltiple. [42]

Se descubrió que el autismo ocurre con mayor frecuencia en familias de físicos, ingenieros y científicos. El 12,5% de los padres y el 21,2% de los abuelos (tanto paternos como maternos) de niños con autismo eran ingenieros, frente al 5% de los padres y el 2,5% de los abuelos de niños con otros síndromes. [43] Otros estudios han arrojado resultados similares. [44] [45] Hallazgos de esta naturaleza han llevado a la acuñación del término "síndrome geek". [46]

Un estudio realizado en 2001 entre hermanos y padres de niños autistas examinó el fenotipo en términos de una teoría cognitiva actual del autismo. El estudio planteó la posibilidad de que el fenotipo más amplio del autismo pueda incluir un "estilo cognitivo" (coherencia central débil) que pueda conferir ventajas en el procesamiento de la información. [47]

Un estudio realizado en 2005 mostró una correlación positiva entre conductas repetitivas en individuos autistas y conductas obsesivo-compulsivas en los padres. [48] ​​Otro estudio de 2005 se centró en los rasgos autistas subumbrales en la población general. Encontró que la correlación para el deterioro social o la competencia entre padres e hijos y entre cónyuges es de aproximadamente 0,4. [49]

Un informe de 2005 examinó los antecedentes psiquiátricos familiares de 58 sujetos con síndrome de Asperger (AS) diagnosticados según los criterios del DSM-IV . Tres (5%) tenían familiares de primer grado con EA. Nueve (19%) tenían antecedentes familiares de esquizofrenia . Treinta y cinco (60%) tenían antecedentes familiares de depresión. De 64 hermanos, 4 (6,25%) fueron diagnosticados con EA. [50] Según un estudio de 2022 realizado en 86 díadas madre-hijo durante 18 meses, "la depresión materna previa no predijo problemas de conducta infantil posteriores". [51]

Riesgo de hermanamiento

Se ha sugerido que el proceso de hermanamiento en sí mismo es un factor de riesgo en el desarrollo del autismo, presumiblemente debido a factores perinatales. [52] Sin embargo, tres estudios epidemiológicos a gran escala han refutado esta idea. [5] [53] Estos estudios se llevaron a cabo en California, Suecia y Australia. [53] Un estudio realizado en Australia Occidental utilizó la base de datos de investigación sobre salud materna e infantil que alberga registros de nacimiento de todos los bebés nacidos, incluidos los bebés y los niños posteriores diagnosticados con trastorno del espectro autista. Durante este estudio, la población analizada para determinar la incidencia del trastorno del espectro autista se restringió a aquellos niños con años de nacimiento entre 1980 y 1995. La atención se centró en la incidencia del trastorno del espectro autista en la población de gemelos en comparación con la población de no gemelos. Los dos estudios siguientes [31] [53] exploraron el riesgo de trastorno del espectro autista en la población de gemelos. Se llegó a la conclusión de que el proceso de hermanamiento por sí solo no es un factor de riesgo. [53] En estos estudios, los datos ejemplificaron que ambos gemelos MZ tendrán un trastorno del espectro autista, pero solo uno de los gemelos DZ tendrá un trastorno del espectro autista con una tasa de incidencia del 90% en los gemelos MZ en comparación con el 0% en los gemelos DZ. [31] La alta simetría en los gemelos MZ puede explicar la alta simetría del trastorno del espectro autista en los resultados de los gemelos MZ en comparación con los gemelos DZ y los hermanos no gemelos. [53]

Modelos propuestos

Los estudios sobre gemelos y familias muestran que el autismo es una condición altamente hereditaria, pero han dejado muchas preguntas para los investigadores, entre las que destacan:

Las pistas para las dos primeras preguntas provienen de estudios que han demostrado que al menos el 30% de las personas con autismo tienen mutaciones espontáneas de novo que ocurrieron en el espermatozoide del padre o en el óvulo de la madre que alteran genes importantes para el desarrollo del cerebro. Es probable que estas mutaciones espontáneas causen autismo en familias donde no hay antecedentes familiares del trastorno. [54]

La concordancia entre gemelos idénticos no es del 100% por dos razones: estas mutaciones tienen una ' expresividad ' variable y sus efectos se manifiestan de manera diferente debido a efectos fortuitos, epigenéticos y factores ambientales. Además, potencialmente pueden ocurrir mutaciones espontáneas específicamente en un embrión y no en el otro después de la concepción. [55] La probabilidad de desarrollar discapacidad intelectual depende de la importancia del gen para el desarrollo del cerebro y de cómo la mutación cambia esta función; también influyen los antecedentes genéticos y ambientales sobre los que se produce la mutación. [56] La recurrencia de las mismas mutaciones en múltiples individuos afectados por el autismo ha llevado a Brandler y Sebat a sugerir que el espectro del autismo se está dividiendo en cuantos de muchos trastornos genéticos diferentes. [56]

genes individuales

La explicación más parsimoniosa para los casos de autismo en los que un solo niño se ve afectado y no hay antecedentes familiares ni hermanos afectados es que una única mutación espontánea que afecta a uno o varios genes es un factor contribuyente importante. [56] [57] Se han identificado definitivamente decenas de genes o mutaciones individuales y están catalogados por la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons. [58] [59]

Ejemplos de autismo que ha surgido de una mutación rara o de novo en un solo gen o locus incluyen trastornos del desarrollo neurológico como el síndrome de X frágil ; condiciones metabólicas (por ejemplo, acidemia propiónica); [60] y trastornos cromosómicos como el síndrome de deleción 22q13 y el síndrome de deleción 16p11.2. [61]

La deleción (1), la duplicación (2) y la inversión (3) son anomalías cromosómicas que se han implicado en el autismo. [20]

Estas mutaciones en sí mismas se caracterizan por una variabilidad considerable en el resultado clínico y, por lo general, solo un subconjunto de portadores de mutaciones cumple con los criterios de autismo. Por ejemplo, los portadores de la deleción 16p11.2 tienen un coeficiente intelectual medio 32 puntos inferior al de sus familiares de primer grado que no portan la deleción; sin embargo, sólo el 20% está por debajo del umbral de coeficiente intelectual de 70 para discapacidad intelectual, y sólo el 20% tiene autismo. [62] [63] Alrededor del 85% tiene un diagnóstico neuroconductual, que incluye autismo, TDAH , trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, retraso motor grueso y epilepsia , mientras que el 15% no tiene ningún diagnóstico. [63] Además de estos fenotipos neuroconductuales, las deleciones/duplicaciones de 16p11.2 se han asociado con macrocefalia/microcefalia, regulación del peso corporal y la duplicación en particular está asociada con esquizofrenia. [62] [64] [65] Los controles que portan mutaciones asociadas con el autismo o la esquizofrenia generalmente se presentan con fenotipos cognitivos intermedios o fecundidad en comparación con los casos de desarrollo neurológico y los controles de población. [66] Por lo tanto, una sola mutación puede tener múltiples efectos diferentes dependiendo de otros factores genéticos y ambientales.

Interacciones multigénicas

En este modelo, el autismo a menudo surge de una combinación de variantes funcionales comunes de genes. Cada gen contribuye con un efecto relativamente pequeño al aumentar el riesgo de autismo. En este modelo, ningún gen regula directamente ningún síntoma central del autismo, como el comportamiento social. En cambio, cada gen codifica una proteína que altera un proceso celular, y la combinación de estas alteraciones, posiblemente junto con influencias ambientales, [67] afectan procesos clave del desarrollo, como la formación de sinapsis . Por ejemplo, un modelo es que muchas mutaciones afectan a MET y a otros receptores tirosina quinasas , que a su vez convergen en la alteración de la señalización de ERK y PI3K . [61]

Dos tipos de familia

En este modelo, la mayoría de las familias se dividen en dos tipos: en la mayoría, los hijos varones tienen un riesgo bajo de autismo, pero en una pequeña minoría su riesgo es cercano al 50%. En las familias de bajo riesgo, el autismo esporádico es causado principalmente por una mutación espontánea con baja penetrancia en las hijas y alta penetrancia en los hijos. Las familias de alto riesgo provienen de niños (en su mayoría mujeres) que portan una nueva mutación causante pero no están afectados y transmiten la mutación dominante a sus nietos. [40]

epigenético

Se han propuesto varios modelos epigenéticos de autismo. [68] Estos son sugeridos por la aparición de autismo en individuos con síndrome de X frágil, que surge de mutaciones epigenéticas, y con síndrome de Rett, que involucra factores de regulación epigenética. Un modelo epigenético ayudaría a explicar por qué las estrategias estándar de detección genética tienen tantas dificultades con el autismo. [69]

Huella genética

Se han propuesto modelos de impresión genómica ; Uno de sus puntos fuertes es explicar la alta proporción entre hombres y mujeres en el TEA. [70] Una hipótesis es que el autismo es, en cierto sentido, diametralmente opuesto a la esquizofrenia y otras afecciones del espectro psicótico, que las alteraciones de la impronta genómica ayudan a mediar el desarrollo de estos dos conjuntos de afecciones y que el TEA implica un aumento de los efectos de los genes expresados ​​paternamente. , que regulan el crecimiento excesivo en el cerebro, mientras que la esquizofrenia involucra genes expresados ​​por la madre y un crecimiento insuficiente. [71]

Interacciones ambientales

Aunque los factores genéticos del autismo explican la mayor parte del riesgo de autismo, no lo explican todo. Una hipótesis común es que el autismo es causado por la interacción de una predisposición genética y una agresión ambiental temprana. [72] Se han propuesto varias teorías basadas en factores ambientales para abordar el riesgo restante. Algunas de estas teorías se centran en factores ambientales prenatales, como agentes que causan defectos de nacimiento; otros se centran en el medio ambiente después del nacimiento, como la dieta de los niños. Todos los teratógenos conocidos (agentes que causan defectos de nacimiento ) relacionados con el riesgo de autismo parecen actuar durante las primeras ocho semanas desde la concepción , una fuerte evidencia de que el autismo surge muy temprano en el desarrollo. [73] Aunque la evidencia de otras causas ambientales es anecdótica y no ha sido confirmada por estudios confiables, [74] se están realizando búsquedas exhaustivas. [75]

Sesgo sexual

El trastorno del espectro autista afecta a todas las razas, etnias y grupos socioeconómicos. Aun así, en todas las culturas hay más hombres que mujeres afectados, [76] la proporción entre hombres y mujeres es apropiadamente de 3 a 1. [77] Un estudio analizó el Autism Genetics Resource Exchange (base de datos AGRE), que contiene recursos, investigaciones y registros de diagnóstico de trastornos del espectro autista. En este estudio, se concluyó que cuando una mutación espontánea causa el trastorno del espectro autista (TEA), hay una penetrancia alta en los hombres y una penetrancia baja en las mujeres. [77] [78] Un estudio publicado en 2020 exploró más a fondo la razón detrás de esta idea. [79] Se sabe comúnmente que la principal diferencia entre hombres y mujeres es el hecho de que los hombres tienen un cromosoma sexual X y un cromosoma sexual Y, mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X. Esto lleva a la idea de que hay un gen en el cromosoma X que no está en el Y y que está involucrado con el sesgo sexual del TEA. [79] [76]

En otro estudio, se ha descubierto que el gen llamado NLGN4, cuando muta, puede causar TEA. [80] Este gen y otros genes NLGN son importantes para las comunicaciones neuronales . [76] Este gen NLGN4 se encuentra tanto en el cromosoma X ( NLGN4X ) como en el Y ( NLGN4Y ). Los cromosomas sexuales son idénticos en un 97%. [76] [79] Se ha determinado que la mayoría de las mutaciones que ocurren se encuentran en el gen NLGN4X. [76] [80] La investigación sobre las diferencias entre NLGN4X y NLGN4Y encontró que la proteína NLGN4Y tiene expectativas de superficie deficientes y regulaciones de sinapsis deficientes, lo que lleva a una comunicación neuronal deficiente. [76] [79] Los investigadores concluyeron que los hombres tienen una mayor incidencia de autismo cuando el mecanismo está asociado a NLGN4X. [76] Esta asociación se concluyó ya que las mujeres tienen dos cromosomas X; Si hay una mutación en un gen de un cromosoma X, el otro cromosoma X puede usarse para compensar la mutación. Mientras que los hombres tienen sólo un cromosoma X, lo que significa que si hay una mutación en un gen en un cromosoma X, entonces esa es la única copia del gen y se utilizará. La diferencia genómica entre hombres y mujeres es un mecanismo que conduce a una mayor incidencia de TEA en los hombres. [76] [79] [80]

Loci del gen candidato

Los síndromes genéticos conocidos, las mutaciones y las enfermedades metabólicas representan hasta el 20% de los casos de autismo. [81] Se ha demostrado que varios alelos tienen un fuerte vínculo con el fenotipo del autismo . En muchos casos, los hallazgos no son concluyentes y algunos estudios no muestran ningún vínculo. Los alelos vinculados hasta ahora respaldan firmemente la afirmación de que existe una gran cantidad de genotipos que se manifiestan como el fenotipo del autismo . Al menos algunos de los alelos asociados con el autismo son bastante prevalentes en la población general, lo que indica que no son mutaciones patogénicas raras. Esto también presenta algunos desafíos a la hora de identificar todas las combinaciones raras de alelos implicadas en la etiología del autismo.

Un estudio de 2008 comparó genes relacionados con el autismo con los de otras enfermedades neurológicas y encontró que más de la mitad de los genes conocidos del autismo están implicados en otros trastornos, lo que sugiere que los otros trastornos pueden compartir mecanismos moleculares con el autismo. [82]

Primario

Otros

Hay un gran número de otros loci candidatos que deberían examinarse o que han demostrado ser prometedores. Se han realizado varios escaneos de todo el genoma para identificar marcadores en muchos cromosomas . [142] [143] [144]

Algunos ejemplos de loci que se han estudiado son la región 17q21, [145] [146] el locus 3p24-26, [142] PTEN, [147] 15q11.2–q13 [123] y la deleción en el área 22q11.2. . [148]

El mapeo de homocigosidad en genealogías con ascendencia compartida e incidencia de autismo ha implicado recientemente a los siguientes genes candidatos: PCDH10 , DIA1 (anteriormente conocido como C3ORF58), NHE9, CNTN3 , SCN7A y RNF8 . Varios de estos genes parecían ser objetivos de MEF2 , [149] [150] uno de los factores de transcripción que se sabe que está regulado por la actividad neuronal [151] y que también ha sido implicado recientemente como un gen candidato para un trastorno relacionado con el autismo. [152]

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