La asociación genética es cuando uno o más genotipos dentro de una población coexisten con un rasgo fenotípico con mayor frecuencia de lo que se esperaría por casualidad .
Los estudios de asociación genética tienen como objetivo comprobar si los alelos de un solo locus o las frecuencias de genotipos o, de forma más general, las frecuencias de haplotipos de múltiples locus difieren entre dos grupos de individuos (normalmente sujetos enfermos y controles sanos ). Los estudios de asociación genética se basan en el principio de que los genotipos pueden compararse "directamente", es decir, con las secuencias de los genomas o exomas reales mediante la secuenciación del genoma completo o la secuenciación del exoma completo . Antes de 2010, se utilizaban métodos de secuenciación de ADN.
La asociación genética puede darse entre fenotipos, como características visibles como el color o la altura de la flor, entre un fenotipo y un polimorfismo genético, como un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), o entre dos polimorfismos genéticos. La asociación entre polimorfismos genéticos ocurre cuando hay una asociación no aleatoria de sus alelos como resultado de su proximidad en el mismo cromosoma; esto se conoce como ligamiento genético . [ cita requerida ]
El desequilibrio de ligamiento (LD) es un término utilizado en el estudio de la genética de poblaciones para referirse a la asociación no aleatoria de alelos en dos o más loci, no necesariamente en el mismo cromosoma. No es lo mismo que el ligamiento, que es el fenómeno por el cual dos o más loci en un cromosoma tienen una recombinación reducida entre ellos debido a su proximidad física entre sí. El LD describe una situación en la que algunas combinaciones de alelos o marcadores genéticos ocurren con mayor o menor frecuencia en una población de lo que se esperaría de una formación aleatoria de haplotipos a partir de alelos en función de sus frecuencias. [ cita requerida ]
Los estudios de asociación genética se realizan para determinar si una variante genética está asociada con una enfermedad o un rasgo: si existe asociación, un alelo, genotipo o haplotipo particular de un polimorfismo o polimorfismos se observará con más frecuencia de lo esperado por casualidad en un individuo portador del rasgo. Por lo tanto, una persona portadora de una o dos copias de una variante de alto riesgo tiene un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad asociada o tener el rasgo asociado. [ cita requerida ]
Los estudios de casos y controles son una herramienta epidemiológica clásica. Los estudios de casos y controles utilizan sujetos que ya padecen una enfermedad, un rasgo u otra afección y determinan si existen características de estos pacientes que difieren de las de aquellos que no padecen la enfermedad o el rasgo. En los estudios genéticos de casos y controles, se compara la frecuencia de alelos o genotipos entre los casos y los controles. Los casos habrán sido diagnosticados con la enfermedad en estudio o tendrán el rasgo en prueba; los controles, que se sabe que no están afectados o que han sido seleccionados al azar de la población. Una diferencia en la frecuencia de un alelo o genotipo del polimorfismo en prueba entre los dos grupos indica que el marcador genético puede aumentar el riesgo de la enfermedad o la probabilidad del rasgo, o estar en desequilibrio de ligamiento con un polimorfismo que sí lo tiene. Los haplotipos también pueden mostrar asociación con una enfermedad o rasgo. Uno de los primeros éxitos en este campo fue encontrar una mutación de una sola base en la región no codificante del gen APOC3 (gen de la apolipoproteína C3) que se asociaba con mayores riesgos de hipertrigliceridemia y aterosclerosis [1] utilizando un diseño de casos y controles.
Un problema con el diseño de casos y controles es que las frecuencias de genotipos y haplotipos varían entre poblaciones étnicas o geográficas. Si las poblaciones de casos y controles no coinciden bien en cuanto a origen étnico o geográfico, pueden producirse asociaciones de falsos positivos debido a los efectos de confusión de la estratificación de la población .
Los diseños de asociación basados en la familia tienen como objetivo evitar los posibles efectos de confusión de la estratificación de la población utilizando a los padres o hermanos no afectados como controles del caso (el hijo/hermano afectado). Dos pruebas similares son las más utilizadas, la prueba de desequilibrio de transmisión (TDT) y el riesgo relativo haploide (HRR). Ambas miden la asociación de marcadores genéticos en familias nucleares por transmisión de padre a hijo. Si un alelo aumenta el riesgo de tener una enfermedad, se espera que ese alelo se transmita de padre a hijo con mayor frecuencia en poblaciones con la enfermedad.
Un rasgo cuantitativo (ver locus de rasgos cuantitativos ) es un rasgo medible que muestra una variación continua, como la altura o el peso. Los rasgos cuantitativos suelen tener una distribución "normal" en la población. Además del diseño de casos y controles, la asociación de rasgos cuantitativos también se puede realizar utilizando una muestra de población no relacionada o tríos familiares en los que se mide el rasgo cuantitativo en la descendencia.
La evidencia de la asociación se basa en MNA que generalmente se basan en estudios que incluyen muestras de gran tamaño, como estudios de asociación de todo el genoma. Con solo pocos datos empíricos que relacionen los resultados de los estudios con el diseño de los mismos, no se comprende bien el sesgo en los estudios de asociación genética. [2]
Basándose en rasgos continuos o binarios, los resultados de heredabilidad (que va de 0 a 1, donde 0 significa no heredable) generalmente se informan respectivamente por la proporción de variación fenotípica que se puede atribuir a la variación genética o la proporción de variación atribuida a la variación genética. [3]