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Herencia del autismo

La heredabilidad del autismo es la proporción de diferencias en la expresión del autismo que pueden explicarse por la variación genética ; si la heredabilidad de una afección es alta, entonces se considera que la afección es principalmente genética. El autismo tiene una base genética sólida. Aunque la genética del autismo es compleja, el trastorno del espectro autista (TEA) se explica más por efectos multigénicos que por mutaciones raras con grandes efectos. [1] [2]

Se sabe que el autismo tiene un fuerte componente genético, y los estudios demuestran de manera consistente una mayor prevalencia entre hermanos y en familias con antecedentes de autismo. Esto llevó a los investigadores a investigar hasta qué punto la genética contribuye al desarrollo del autismo. Numerosos estudios, incluidos estudios con gemelos y estudios familiares, han estimado que la heredabilidad del autismo es de alrededor del 80 al 90%, [3] lo que indica que los factores genéticos desempeñan un papel sustancial en su etiología . Las estimaciones de heredabilidad no implican que el autismo esté determinado únicamente por la genética, ya que los factores ambientales también contribuyen al desarrollo del trastorno. [4]

Estudios realizados con gemelos entre 1977 y 1995 estimaron que la heredabilidad del autismo es superior al 90%; en otras palabras, que el 90% de las diferencias entre individuos autistas y no autistas se deben a efectos genéticos. [5] Cuando sólo un gemelo idéntico es autista, el otro suele tener discapacidades de aprendizaje o sociales. [6] En el caso de los hermanos adultos, la probabilidad de tener una o más características del fenotipo amplio del autismo puede ser de hasta un 30%, [7] mucho mayor que la probabilidad en los controles. [8]

Se han descrito diversas asociaciones genéticas con el trastorno del espectro autista. Estas asociaciones son mucho más comunes que las mutaciones raras y cada variante individual tiene un efecto relativamente pequeño.

Aunque los análisis de ligamiento genético no han sido concluyentes, [9] muchos análisis de asociación han descubierto variantes genéticas asociadas con el autismo. [10] Para cada individuo autista, las mutaciones en muchos genes están típicamente implicadas. Las mutaciones en diferentes conjuntos de genes pueden estar involucradas en diferentes individuos autistas. Puede haber interacciones significativas entre mutaciones en varios genes, o entre el medio ambiente y los genes mutados. Al identificar marcadores genéticos heredados con autismo en estudios familiares , se han localizado numerosos genes candidatos, la mayoría de los cuales codifican proteínas involucradas en el desarrollo y función neuronal . [11] [12] Sin embargo, para la mayoría de los genes candidatos, las mutaciones reales que aumentan la probabilidad de autismo no han sido identificadas. Típicamente, el autismo no puede rastrearse a una mutación mendeliana (de un solo gen) o a anomalías cromosómicas únicas como el síndrome del cromosoma X frágil o el síndrome de deleción 22q13 . [13] [14]

Entre el 10 y el 15 % de los casos de autismo pueden ser resultado de trastornos de un solo gen o variaciones del número de copias (CNV), alteraciones espontáneas en el material genético durante la meiosis que eliminan o duplican material genético. [15] [16] [17] Estas alteraciones a veces resultan en autismo sindrómico , a diferencia del autismo idiopático más común . [18] [19] Se han examinado casos esporádicos (no hereditarios) para identificar posibles loci genéticos implicados en el autismo. Una fracción sustancial del autismo puede ser altamente hereditario pero no hereditario: es decir, la mutación que causa el autismo no está presente en el genoma parental. [20]

Aunque la fracción de autismo atribuible a una causa genética puede crecer hasta el 30-40% a medida que mejora la resolución de la hibridación genómica comparativa (CGH ) en matriz, [20] varios resultados en esta área se han descrito de forma imprudente, posiblemente engañando al público haciéndole creer que una gran proporción del autismo es causado por CNV y es detectable mediante CGH en matriz, o que detectar CNV equivale a un diagnóstico genético. [21] La base de datos del Proyecto Genoma del Autismo contiene datos de ligamiento genético y CNV que conectan el autismo con loci genéticos y sugieren que cada cromosoma humano puede estar involucrado. [22] Puede ser que el uso de subfenotipos relacionados con el autismo en lugar del diagnóstico de autismo per se sea más útil para identificar loci susceptibles. [23]

Estudios de gemelos

Los estudios con gemelos brindan una oportunidad única para explorar las influencias genéticas y ambientales en el trastorno del espectro autista (TEA). Al estudiar gemelos idénticos, que comparten ADN idéntico, y gemelos fraternos, que comparten aproximadamente la mitad de su ADN, los investigadores pueden estimar la heredabilidad del autismo al comparar las tasas de diagnóstico de autismo en un gemelo mientras que el otro no lo tiene en gemelos idénticos y fraternos. Los estudios con gemelos son una herramienta útil para determinar la heredabilidad de los trastornos y los rasgos humanos en general. Implican determinar la concordancia de características entre gemelos idénticos ( monocigóticos o MZ) y entre gemelos fraternos ( dicigóticos o DZ). Los posibles problemas de los estudios con gemelos son: (1) errores en el diagnóstico de monocigocidad y (2) la suposición de que el entorno social compartido por los gemelos DZ es equivalente al de los gemelos MZ.

Una afección causada por factores ambientales sin participación genética produciría una concordancia para gemelos MZ igual a la concordancia encontrada para gemelos DZ. Por el contrario, una afección que es completamente de origen genético produciría teóricamente una concordancia del 100% para pares MZ y, por lo general, mucho menos para pares DZ, dependiendo de factores como la cantidad de genes involucrados y el apareamiento selectivo .

Un ejemplo de una condición que parece tener muy poca o ninguna influencia genética es el síndrome del intestino irritable (SII), con una concordancia del 28% frente al 27% para los pares MZ y DZ respectivamente. [24] Un ejemplo de una característica humana que es extremadamente hereditaria es el color de los ojos , con una concordancia del 98% para los pares MZ y del 7 al 49% para los pares DZ dependiendo de la edad. [25]

Los estudios con gemelos idénticos sitúan la heredabilidad del autismo en un rango de entre el 36% y el 95,7%, y la concordancia para un fenotipo más amplio suele encontrarse en el extremo superior del rango. [26] La concordancia del autismo en hermanos y gemelos fraternos se encuentra en cualquier lugar entre el 0 y el 23,5%. Esto es más probable que sea del 2 al 4% para el autismo clásico y del 10 al 20% para un espectro más amplio. Suponiendo una prevalencia en la población general del 0,1%, el riesgo de autismo clásico en hermanos es de 20 a 40 veces mayor que el de la población general.

Estudios notables con gemelos han intentado arrojar luz sobre la heredabilidad del autismo.

Un estudio a pequeña escala realizado en 1977 fue el primero de su tipo en investigar la heredabilidad del autismo. Se trató de 10 gemelos DZ y 11 gemelos MZ en los que al menos un gemelo de cada par mostraba autismo infantil. Se encontró una concordancia del 36% en los gemelos MZ en comparación con el 0% para los gemelos DZ. La concordancia de "anomalías cognitivas" fue del 82% en pares MZ y del 10% para pares DZ. En 12 de los 17 pares discordantes en cuanto al autismo, se creyó que un riesgo biológico estaba asociado con la condición. [27]

En 1979, un informe de un caso clínico de dos gemelos idénticos con autismo concordante se centró en ellos. Los gemelos se desarrollaron de forma similar hasta los 4 años, cuando uno de ellos mejoró espontáneamente. El otro gemelo, que había sufrido convulsiones poco frecuentes, siguió siendo autista. El informe señalaba que los factores genéticos no eran "de suma importancia" en el desarrollo de los gemelos. [28]

En 1985, un estudio de gemelos inscritos en el Registro de Estudios Genéticos de la UCLA encontró una concordancia del 95,7% para el autismo en 23 pares de gemelos MZ y del 23,5% para 17 gemelos DZ. [29]

En un estudio de 1989, se examinaron los casos de autismo en los países nórdicos . Se examinaron once pares de gemelos MZ y diez de gemelos DZ. Se encontró que la concordancia del autismo era del 91% en los pares MZ y del 0% en los pares DZ. Las concordancias para el "trastorno cognitivo" fueron del 91% y del 30% respectivamente. En la mayoría de los pares discordantes para el autismo, el gemelo autista tenía más estrés perinatal. [30]

En 1995 se volvió a examinar una muestra de gemelos británicos y se encontró una concordancia del 60% para el autismo en los gemelos mellizos, frente a una concordancia del 0% para los mellizos diabéticos. También se encontró una concordancia del 92% para un espectro más amplio en los mellizos, frente a una concordancia del 10% para los diabéticos. El estudio concluyó que "los riesgos obstétricos suelen parecer consecuencias de un desarrollo anormal influido genéticamente, en lugar de factores etiológicos independientes". [31]

Un estudio de 1999 examinó las habilidades cognitivas sociales en la población general de niños y adolescentes y encontró "una cognición social más pobre en los varones" y una heredabilidad de 0,68 con una mayor influencia genética en los gemelos más jóvenes. [32]

En 2000, un estudio analizó el comportamiento social recíproco en gemelos idénticos de la población general. Se encontró una concordancia del 73% para los gemelos MZ, es decir, "altamente hereditarios", y del 37% para los gemelos DZ. [33]

Un estudio de 2004 examinó a 16 gemelos MZ y encontró una concordancia del 43,75% para el "autismo estrictamente definido". Se encontraron diferencias neuroanatómicas (volúmenes de materia blanca y gris cerebelosa discordantes) entre gemelos discordantes. El resumen señala que en estudios anteriores el 75% de los gemelos no autistas mostraron el fenotipo más amplio . [34]

Otro estudio de 2004 examinó si los síntomas característicos del autismo (interacción social deteriorada, déficits de comunicación y conductas repetitivas) muestran una menor variabilidad de los síntomas entre gemelos monocigóticos en comparación con sus hermanos en una muestra de 16 familias. El estudio demostró una agregación significativa de síntomas en gemelos. También concluyó que "los niveles de características clínicas observados en el autismo pueden ser el resultado de rasgos genéticos principalmente independientes". [35]

Un estudio inglés sobre gemelos realizado en 2006 encontró una alta heredabilidad de los rasgos autistas en un grupo grande de 3.400 pares de gemelos. [36]

Un crítico de los estudios con gemelos anteriores a 2006 dijo que eran demasiado pequeños y que sus resultados se pueden explicar de manera plausible por razones no genéticas. [37]

Estudios entre hermanos

Un estudio de 99 probandos autistas encontró una concordancia del 2,9% para el autismo en hermanos y entre el 12,4% y el 20,4% de concordancia para una "variante menor" del autismo. [8]

Un estudio de 31 hermanos de niños autistas, 32 hermanos de niños con retraso del desarrollo y 32 controles, encontró que los hermanos de niños autistas, como grupo, "mostraron una amplitud espacial y verbal superior, pero un número mayor de lo esperado tuvo un desempeño deficiente en las tareas de cambio de conjunto, planificación y fluidez verbal". [38]

Un estudio danés de 2005 analizó "datos del Registro Central Psiquiátrico Danés y del Sistema de Registro Civil Danés para estudiar algunos factores de riesgo del autismo, incluidos el lugar de nacimiento, el lugar de nacimiento de los padres, la edad de los padres, los antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos y la identidad paterna". Encontró una tasa de prevalencia general de aproximadamente el 0,08%. Se encontró que la prevalencia del autismo en hermanos de niños autistas era del 1,76%. Se encontró que la prevalencia del autismo entre hermanos de niños con síndrome de Asperger o TGD era del 1,04%. El riesgo era el doble si a la madre se le había diagnosticado un trastorno psiquiátrico. El estudio también encontró que "el riesgo de autismo estaba asociado con un grado creciente de urbanización del lugar de nacimiento del niño y con un aumento de la edad paterna, pero no de la materna". [39]

En un estudio de 2007 se analizó una base de datos que contenía los pedigríes de 86 familias con dos o más hijos autistas y se descubrió que 42 de los terceros hijos varones presentaban síntomas autistas, lo que indicaba que los padres tenían un 50% de posibilidades de transmitir una mutación a su descendencia. Los modelos matemáticos indican que aproximadamente el 50% de los casos de autismo son causados ​​por mutaciones espontáneas. El modelo más simple consistía en dividir a los padres en dos clases de riesgo en función de si el padre o la madre eran portadores de una mutación preexistente que causaba autismo; se indicó que aproximadamente una cuarta parte de los niños autistas habían heredado una variación en el número de copias de sus padres. [40]

Otros estudios familiares

En un estudio de 1994 se analizaron las personalidades de los padres de niños autistas, utilizando como grupo de control a padres de niños con síndrome de Down . Mediante pruebas estandarizadas se descubrió que los padres de niños autistas eran "más distantes, faltos de tacto y poco receptivos" en comparación con los padres cuyos hijos no tenían autismo. [41]

Un estudio de 1997 encontró tasas más altas de déficits sociales y de comunicación y comportamientos estereotipados en familias con autismo de incidencia múltiple. [42]

Se ha descubierto que el autismo se da con mayor frecuencia en familias de físicos, ingenieros y científicos. El 12,5% de los padres y el 21,2% de los abuelos (tanto paternos como maternos) de niños con autismo eran ingenieros, en comparación con el 5% de los padres y el 2,5% de los abuelos de niños con otros síndromes. [43] Otros estudios han arrojado resultados similares. [44] [45] Hallazgos de esta naturaleza han llevado a la acuñación del término "síndrome del geek". [46]

Un estudio de 2001 sobre hermanos y padres de niños autistas investigó el fenotipo en términos de una teoría cognitiva actual del autismo. El estudio planteó la posibilidad de que el fenotipo más amplio del autismo pudiera incluir un "estilo cognitivo" (coherencia central débil) que puede conferir ventajas en el procesamiento de la información. [47]

Un estudio de 2005 mostró una correlación positiva entre las conductas repetitivas en individuos autistas y las conductas obsesivo-compulsivas en los padres. [48] Otro estudio de 2005 se centró en los rasgos autistas subumbral en la población general. Encontró que la correlación para el deterioro o la competencia social entre padres e hijos y entre cónyuges es de aproximadamente 0,4. [49]

Un informe de 2005 examinó los antecedentes psiquiátricos familiares de 58 sujetos con síndrome de Asperger (SA) diagnosticado según los criterios del DSM-IV . Tres (5%) tenían familiares de primer grado con SA. Nueve (19%) tenían antecedentes familiares de esquizofrenia . Treinta y cinco (60%) tenían antecedentes familiares de depresión. De 64 hermanos, 4 (6,25%) fueron diagnosticados con SA. [50] Según un estudio de 2022 realizado en 86 díadas madre-hijo a lo largo de 18 meses, "la depresión materna previa no predijo problemas de conducta del niño más adelante". [51]

Riesgo de hermanamiento

Se ha sugerido que el proceso de gemelación en sí mismo es un factor de riesgo en el desarrollo del autismo, presumiblemente debido a factores perinatales. [52] Sin embargo, tres estudios epidemiológicos a gran escala han refutado esta idea. [5] [53] Estos estudios se llevaron a cabo en California, Suecia y Australia. [53] Un estudio realizado en Australia Occidental utilizó la Base de Datos de Investigación de Salud Materna e Infantil que alberga los registros de nacimiento de todos los bebés nacidos, incluidos los bebés y los niños posteriores diagnosticados con trastorno del espectro autista. Durante este estudio, la población analizada para la incidencia del trastorno del espectro autista se limitó a aquellos niños con años de nacimiento entre 1980 y 1995. El enfoque se centró en la incidencia del trastorno del espectro autista en la población de gemelos en comparación con la población no gemelar. Los dos estudios siguientes, [31] [53] exploraron el riesgo de trastorno del espectro autista en la población de gemelos. Se llegó a la conclusión de que el proceso de gemelación por sí solo no es un factor de riesgo. [53] En estos estudios, los datos ejemplificaron que ambos gemelos MZ tendrán un trastorno del espectro autista, pero solo uno de los gemelos DZ tendrá un trastorno del espectro autista con una tasa de incidencia del 90 % en gemelos MZ en comparación con el 0 % en gemelos DZ. [31] La alta simetría en los gemelos MZ puede explicar la alta simetría del resultado del trastorno del espectro autista en los gemelos MZ en comparación con los gemelos DZ y los hermanos no gemelos. [53]

Modelos propuestos

Los estudios sobre gemelos y familias muestran que el autismo es una enfermedad altamente hereditaria, pero han dejado muchas preguntas a los investigadores, entre las que se destacan:

Las pistas para las dos primeras preguntas provienen de estudios que han demostrado que al menos el 30% de las personas con autismo tienen mutaciones espontáneas de novo que se produjeron en el esperma del padre o en el óvulo de la madre y que alteran genes importantes para el desarrollo del cerebro. Es probable que estas mutaciones espontáneas causen autismo en familias en las que no hay antecedentes familiares del trastorno. [54]

La concordancia entre gemelos idénticos no es del 100% por dos razones: estas mutaciones tienen una " expresividad " variable y sus efectos se manifiestan de forma diferente debido a efectos aleatorios, factores epigenéticos y ambientales. Además, las mutaciones espontáneas pueden ocurrir potencialmente en un embrión y no en el otro después de la concepción. [55] La probabilidad de desarrollar discapacidad intelectual depende de la importancia del gen para el desarrollo cerebral y de cómo la mutación cambia esta función; también influye el contexto genético y ambiental en el que se produce la mutación. [56] La recurrencia de las mismas mutaciones en múltiples individuos afectados por autismo ha llevado a Brandler y Sebat a sugerir que el espectro del autismo se está dividiendo en quanta de muchos trastornos genéticos diferentes. [56]

Genes individuales

La explicación más parsimoniosa para los casos de autismo en los que un solo niño está afectado y no hay antecedentes familiares ni hermanos afectados es que una única mutación espontánea que afecta a uno o varios genes es un factor contribuyente significativo. [56] [57] Se han identificado definitivamente decenas de genes o mutaciones individuales y están catalogados por la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons. [58] [59]

Los ejemplos de autismo que han surgido a partir de una mutación rara o de novo en un solo gen o locus incluyen trastornos del desarrollo neurológico como el síndrome del cromosoma X frágil ; trastornos metabólicos (por ejemplo, acidemia propiónica); [60] y trastornos cromosómicos como el síndrome de deleción 22q13 y el síndrome de deleción 16p11.2. [61]

La deleción (1), la duplicación (2) y la inversión (3) son anomalías cromosómicas que se han relacionado con el autismo. [20]

Estas mutaciones se caracterizan por una variabilidad considerable en el resultado clínico y, por lo general, solo un subconjunto de portadores de mutaciones cumplen los criterios para el autismo. Por ejemplo, los portadores de la deleción 16p11.2 tienen un coeficiente intelectual medio 32 puntos menor que sus familiares de primer grado que no portan la deleción, sin embargo, solo el 20% está por debajo del coeficiente intelectual umbral de 70 para discapacidad intelectual, y solo el 20% tiene autismo. [62] [63] Alrededor del 85% tiene un diagnóstico neuroconductual, que incluye autismo, TDAH , trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, retraso motor grueso y epilepsia , mientras que el 15% no tiene diagnóstico. [63] Junto con estos fenotipos neuroconductuales, las deleciones/duplicaciones de 16p11.2 se han asociado con macrocefalia/microcefalia, regulación del peso corporal y la duplicación en particular se asocia con esquizofrenia. [62] [64] [65] Los controles que portan mutaciones asociadas con el autismo o la esquizofrenia suelen presentar fenotipos cognitivos intermedios o fecundidad en comparación con los casos de desarrollo neurológico y los controles de población. [66] Por lo tanto, una sola mutación puede tener múltiples efectos diferentes dependiendo de otros factores genéticos y ambientales.

Interacciones multigénicas

En este modelo, el autismo a menudo surge de una combinación de variantes funcionales comunes de genes. Cada gen contribuye con un efecto relativamente pequeño en el aumento del riesgo de autismo. En este modelo, ningún gen individual regula directamente ningún síntoma central del autismo, como el comportamiento social. En cambio, cada gen codifica una proteína que altera un proceso celular, y la combinación de estas alteraciones, posiblemente junto con influencias ambientales, [67] afecta procesos clave del desarrollo, como la formación de sinapsis . Por ejemplo, un modelo es que muchas mutaciones afectan a MET y otras tirosina quinasas receptoras , que a su vez convergen en la alteración de la señalización de ERK y PI3K . [61]

Dos tipos de familia

En este modelo, la mayoría de las familias se dividen en dos tipos: en la mayoría, los hijos tienen un riesgo bajo de autismo, pero en una pequeña minoría su riesgo es cercano al 50%. En las familias de bajo riesgo, el autismo esporádico es causado principalmente por una mutación espontánea con poca penetración en las hijas y alta penetración en los hijos. Las familias de alto riesgo provienen de niños (en su mayoría mujeres) que son portadores de una nueva mutación causal pero no se ven afectados y transmiten la mutación dominante a sus nietos. [40]

Epigenética

Se han propuesto varios modelos epigenéticos del autismo [68] . Estos se basan en la aparición de autismo en individuos con síndrome del cromosoma X frágil, que surge de mutaciones epigenéticas, y en el síndrome de Rett, que involucra factores de regulación epigenética. Un modelo epigenético ayudaría a explicar por qué las estrategias estándar de detección genética tienen tantas dificultades con el autismo [69] .

Impronta genómica

Se han propuesto modelos de impronta genómica ; uno de sus puntos fuertes es que explican la alta proporción de varones a mujeres en el TEA. [70] Una hipótesis es que el autismo es en cierto sentido diametralmente opuesto a la esquizofrenia y otras condiciones del espectro psicótico, que las alteraciones de la impronta genómica ayudan a mediar el desarrollo de estos dos conjuntos de condiciones, y que el TEA implica mayores efectos de los genes expresados ​​paternalmente, que regulan el crecimiento excesivo en el cerebro, mientras que la esquizofrenia implica genes expresados ​​maternamente y crecimiento insuficiente. [71]

Interacciones ambientales

Aunque los factores genéticos del autismo explican la mayor parte del riesgo de autismo, no lo explican todo. Una hipótesis común es que el autismo es causado por la interacción de una predisposición genética y una agresión ambiental temprana. [72] Se han propuesto varias teorías basadas en factores ambientales para abordar el riesgo restante. Algunas de estas teorías se centran en factores ambientales prenatales, como agentes que causan defectos de nacimiento; otras se centran en el medio ambiente después del nacimiento, como las dietas de los niños. Todos los teratógenos conocidos (agentes que causan defectos de nacimiento ) relacionados con el riesgo de autismo parecen actuar durante las primeras ocho semanas desde la concepción , evidencia sólida de que el autismo surge muy temprano en el desarrollo. [73] Aunque la evidencia de otras causas ambientales es anecdótica y no ha sido confirmada por estudios confiables, [74] se están realizando búsquedas exhaustivas. [75]

Sesgo sexual

El trastorno del espectro autista afecta a todas las razas, etnias y grupos socioeconómicos. Aun así, afecta a más hombres que mujeres en todas las culturas, [76] la proporción de hombres a mujeres es apropiadamente de 3 a 1. [77] Un estudio analizó la base de datos AGRE (Autism Genetics Resource Exchange), que contiene recursos, investigaciones y registros de diagnósticos de trastornos del espectro autista. En este estudio, se concluyó que cuando una mutación espontánea causa un trastorno del espectro autista (TEA), hay una alta penetrancia en los hombres y una baja penetrancia en las mujeres. [77] [78] Un estudio publicado en 2020 exploró más a fondo la razón detrás de esta idea. [79] Es comúnmente conocido que la principal diferencia entre hombres y mujeres es el hecho de que los hombres tienen un cromosoma sexual X y uno Y, mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X. Esto lleva a la idea de que hay un gen en el cromosoma X que no está en el Y que está involucrado con el sesgo sexual del TEA. [79] [76]

En otro estudio, se ha encontrado que el gen llamado NLGN4, cuando muta, puede causar TEA. [80] Este gen y otros genes NLGN son importantes para las comunicaciones neuronales . [76] Este gen NLGN4 se encuentra tanto en el cromosoma X ( NLGN4X ) como en el Y ( NLGN4Y ). Los cromosomas sexuales son idénticos en un 97%. [76] [79] Se ha determinado que la mayoría de las mutaciones que ocurren se encuentran en el gen NLGN4X. [76] [80] La investigación sobre las diferencias entre NLGN4X y NLGN4Y encontró que la proteína NLGN4Y tiene malas expectativas de superficie y malas regulaciones de sinapsis, lo que lleva a una mala comunicación neuronal. [76] [79] Los investigadores concluyeron que los hombres tienen una mayor incidencia de autismo cuando el mecanismo está asociado a NLGN4X. [76] Esta asociación se concluyó ya que las mujeres tienen dos cromosomas X; Si hay una mutación en un gen de un cromosoma X, el otro cromosoma X puede utilizarse para compensar la mutación. Mientras que los hombres tienen solo un cromosoma X, lo que significa que si hay una mutación en un gen de un cromosoma X, entonces esa es la única copia del gen y se utilizará. La diferencia genómica entre hombres y mujeres es un mecanismo que conduce a la mayor incidencia de TEA en los hombres. [76] [79] [80]

Loci de genes candidatos

Los síndromes genéticos conocidos, las mutaciones y las enfermedades metabólicas representan hasta el 20% de los casos de autismo. [81] Se ha demostrado que varios alelos tienen un fuerte vínculo con el fenotipo del autismo . En muchos casos, los hallazgos no son concluyentes y algunos estudios no muestran ningún vínculo. Los alelos vinculados hasta ahora respaldan firmemente la afirmación de que existe una gran cantidad de genotipos que se manifiestan como el fenotipo del autismo . Al menos algunos de los alelos asociados con el autismo son bastante frecuentes en la población general, lo que indica que no son mutaciones patógenas raras. Esto también presenta algunos desafíos para identificar todas las combinaciones de alelos raros involucradas en la etiología del autismo.

Un estudio de 2008 comparó los genes vinculados con el autismo con los de otras enfermedades neurológicas y descubrió que más de la mitad de los genes del autismo conocidos están implicados en otros trastornos, lo que sugiere que estos últimos pueden compartir mecanismos moleculares con el autismo. [82]

Primario

Otros

Hay una gran cantidad de otros loci candidatos que deberían estudiarse o que han demostrado ser prometedores. Se han realizado varios análisis de todo el genoma para identificar marcadores en muchos cromosomas . [142] [143] [144]

Algunos ejemplos de loci que se han estudiado son la región 17q21, [145] [146] el locus 3p24-26, [142] PTEN, [147] 15q11.2–q13 [123] y la deleción en el área 22q11.2 . [148]

El mapeo de homocigosidad en pedigríes con ascendencia compartida e incidencia de autismo ha implicado recientemente a los siguientes genes candidatos: PCDH10 , DIA1 (antes conocido como C3ORF58), NHE9, CNTN3 , SCN7A y RNF8 . Varios de estos genes parecían ser objetivos de MEF2 , [149] [150] uno de los factores de transcripción que se sabe que está regulado por la actividad neuronal [151] y que también ha sido implicado recientemente como un gen candidato para un trastorno relacionado con el autismo. [152]

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