El fenobarbital , también conocido como fenobarbitona o fenobarb , vendido bajo la marca Luminal entre otras, es un medicamento del tipo barbitúrico . [6] Es recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el tratamiento de ciertos tipos de epilepsia en países en desarrollo . [8] En el mundo desarrollado, se usa comúnmente para tratar convulsiones en niños pequeños , [9] mientras que otros medicamentos se usan generalmente en niños mayores y adultos. [10] También se utiliza con fines veterinarios. [11]
Puede administrarse por infusión intravenosa lenta (infusión IV), intramuscular (IM) u oral (tragado por la boca). No se recomienda la administración subcutánea . [6] La IV o IM (formas inyectables) pueden usarse para tratar el estado epiléptico si otros medicamentos no logran resultados satisfactorios. [6] El fenobarbital se usa ocasionalmente para tratar el insomnio , la ansiedad y la abstinencia de benzodiazepinas (así como la abstinencia de ciertos otros medicamentos en circunstancias específicas), y antes de la cirugía como ansiolítico y para inducir la sedación . [6] Por lo general, comienza a actuar dentro de los cinco minutos cuando se usa por vía intravenosa y media hora cuando se administra por vía oral. [6] Sus efectos duran entre cuatro horas y dos días. [6] [7]
Los efectos secundarios potencialmente graves incluyen una disminución del nivel de conciencia y depresión respiratoria . [6] Existe la posibilidad de abuso y abstinencia después del uso a largo plazo. [6] También puede aumentar el riesgo de suicidio . [6]
En Australia, pertenece a la categoría D de embarazo , lo que significa que puede causar daños si se toma durante el embarazo. [6] [12] Si se usa durante la lactancia, puede provocar somnolencia en el bebé. [13] El fenobarbital actúa aumentando la actividad del neurotransmisor inhibidor GABA . [6]
El fenobarbital fue descubierto en 1912 y es el medicamento anticonvulsivo más antiguo que todavía se utiliza comúnmente . [14] [15] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [16]
El fenobarbital se utiliza en el tratamiento de todo tipo de convulsiones , excepto las crisis de ausencia . [17] [18] No es menos eficaz en el control de las convulsiones que la fenitoína , pero el fenobarbital no es tan bien tolerado. [19] El fenobarbital puede proporcionar una ventaja clínica sobre la carbamazepina para el tratamiento de las convulsiones de inicio parcial . La carbamazepina puede proporcionar una ventaja clínica sobre el fenobarbital para las convulsiones tónico-clónicas de inicio generalizado . [20]
Los fármacos de primera línea para el tratamiento del estado epiléptico son las benzodiazepinas , como el lorazepam , el clonazepam , el midazolam o el diazepam . Si estos fármacos no dan resultado, se puede utilizar fenitoína , siendo el fenobarbital una alternativa en los EE. UU. (preferido en lactantes), pero utilizado solo como tercera línea en el Reino Unido. [21] En su defecto, el único tratamiento es la anestesia en cuidados intensivos . [18] [22] La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el fenobarbital como fármaco de primera línea en el mundo en desarrollo y se utiliza habitualmente allí. [8] [23]
El fenobarbital es la primera opción para el tratamiento de las convulsiones neonatales . [24] [25] [26] [27] La preocupación de que las convulsiones neonatales en sí mismas puedan ser dañinas hace que la mayoría de los médicos las traten de forma agresiva. Sin embargo, no hay evidencia confiable que respalde este enfoque. [28]
El fenobarbital se utiliza a veces para la desintoxicación del alcohol y de las benzodiazepinas por sus propiedades sedantes y anticonvulsivas. Las benzodiazepinas clordiazepóxido (Librium) y oxazepam (Serax) han sustituido en gran medida al fenobarbital para la desintoxicación. [29]
El fenobarbital es útil para el insomnio y la ansiedad . [30]
Las propiedades del fenobarbital pueden reducir eficazmente los temblores y las convulsiones asociados con la abstinencia abrupta de las benzodiazepinas.
En ocasiones, se prescribe fenobarbital en dosis bajas para ayudar a la conjugación de la bilirrubina en personas con síndrome de Crigler-Najjar, tipo II , [31] o en personas con síndrome de Gilbert . [32] En los bebés con sospecha de atresia biliar neonatal , se utiliza fenobarbital como preparación para un estudio hepatobiliar con 99m Tc-IDA ( HIDA ; ácido iminodiacético 99m Tc hepatobiliar ) que diferencia la atresia de la hepatitis o la colestasis .
En dosis masivas, se prescribe fenobarbital a personas con enfermedades terminales para permitirles terminar con su vida a través del suicidio asistido por un médico . [33]
Al igual que otros barbitúricos, el fenobarbital se puede utilizar con fines recreativos , [34] pero se informa que esto es relativamente poco frecuente. [35]
Se ha descrito la síntesis de un análogo fotosensible (DASA-barbital) y fenobarbital para su uso como compuesto de investigación en fotofarmacología . [36]
La sedación y la hipnosis son los principales efectos secundarios (en ocasiones, también son los efectos deseados) del fenobarbital. También son comunes los efectos sobre el sistema nervioso central , como mareos, nistagmo y ataxia . En pacientes de edad avanzada, puede causar excitación y confusión, mientras que en niños, puede resultar en hiperactividad paradójica . [37]
El fenobarbital es un inductor de la enzima hepática citocromo P450 . Se une a los receptores de factores de transcripción que activan la transcripción del citocromo P450, aumentando así su cantidad y, por lo tanto, su actividad. [38] Se debe tener precaución con los niños. Entre los fármacos anticonvulsivos, las alteraciones del comportamiento se producen con mayor frecuencia con el clonazepam y el fenobarbital. [39]
La porfiria intermitente aguda , la hipersensibilidad a cualquier barbitúrico, la dependencia previa a barbitúricos, la insuficiencia respiratoria grave (como en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ), la insuficiencia hepática grave , el embarazo y la lactancia son contraindicaciones para el uso de fenobarbital. [37]
El fenobarbital produce una depresión de los sistemas del organismo, principalmente del sistema nervioso central y periférico . Así, la característica principal de la sobredosis de fenobarbital es una "ralentización" de las funciones corporales, incluyendo disminución de la conciencia (incluso coma ), bradicardia , bradipnea , hipotermia e hipotensión (en sobredosis masivas). La sobredosis también puede provocar edema pulmonar e insuficiencia renal aguda como resultado del shock y puede causar la muerte.
El electroencefalograma (EEG) de una persona con sobredosis de fenobarbital puede mostrar una marcada disminución de la actividad eléctrica, hasta el punto de imitar la muerte cerebral . Esto se debe a una profunda depresión del sistema nervioso central y suele ser reversible. [40]
El tratamiento de la sobredosis de fenobarbital es de apoyo y consiste principalmente en el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias (mediante intubación endotraqueal y ventilación mecánica ), la corrección de la bradicardia y la hipotensión (con líquidos intravenosos y vasopresores , si es necesario) y la eliminación de la mayor cantidad posible de fármaco del cuerpo. En sobredosis muy grandes, el carbón activado en dosis múltiples es un pilar del tratamiento ya que el fármaco experimenta recirculación enterohepática. La alcalinización de la orina (lograda con bicarbonato de sodio) mejora la excreción renal. La hemodiálisis es eficaz para eliminar el fenobarbital del cuerpo y puede reducir su vida media hasta en un 90%. [40] No hay disponible un antídoto específico para la intoxicación por barbitúricos. [41]
El fenobarbital actúa como un modulador alostérico que extiende la cantidad de tiempo que el canal de iones de cloruro está abierto al interactuar con las subunidades del receptor GABA A. A través de esta acción, el fenobarbital aumenta el flujo de iones de cloruro hacia la neurona, lo que disminuye la excitabilidad de la neurona postsináptica . La hiperpolarización de esta membrana postsináptica conduce a una disminución en los aspectos excitatorios generales de la neurona postsináptica. Al dificultar la despolarización de la neurona, aumentará el umbral para el potencial de acción de la neurona postsináptica. El fenobarbital estimula al GABA para lograr esta hiperpolarización. [42] También se cree que el bloqueo directo de la señalización excitatoria del glutamato contribuye al efecto hipnótico/anticonvulsivo que se observa con los barbitúricos. [43]
El fenobarbital tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 90%. Las concentraciones plasmáticas máximas ( Cmax ) se alcanzan de ocho a 12 horas después de la administración oral. Es uno de los barbitúricos de acción más prolongada disponibles: permanece en el cuerpo durante mucho tiempo (vida media de dos a siete días) y tiene una unión a proteínas muy baja (del 20 al 45%). El fenobarbital se metaboliza en el hígado, principalmente a través de la hidroxilación y la glucuronidación , e induce muchas isoenzimas del sistema del citocromo P450 . El citocromo P450 2B6 ( CYP2B6 ) es inducido específicamente por el fenobarbital a través del heterodímero del receptor nuclear CAR / RXR . Se excreta principalmente por los riñones . [44]
El primer fármaco barbitúrico, el barbital , fue sintetizado en 1902 por los químicos alemanes Emil Fischer y Joseph von Mering y fue comercializado por primera vez como Veronal por Friedr. Bayer et al . En 1904, Fischer había sintetizado varios fármacos relacionados, incluido el fenobarbital. El fenobarbital fue introducido al mercado en 1912 por la compañía farmacéutica Bayer bajo la marca Luminal. Siguió siendo un sedante e hipnótico comúnmente recetado hasta la introducción de las benzodiazepinas en la década de 1960. [45]
Las propiedades soporíferas, sedantes e hipnóticas del fenobarbital eran bien conocidas en 1912, pero todavía no se sabía que fuera un anticonvulsivo eficaz. El joven médico Alfred Hauptmann [46] se lo dio a sus pacientes epilépticos como tranquilizante y descubrió que sus convulsiones eran susceptibles al fármaco. Hauptmann realizó un estudio cuidadoso de sus pacientes durante un período prolongado. La mayoría de estos pacientes usaban el único fármaco eficaz disponible en ese momento, el bromuro , que tenía efectos secundarios terribles y una eficacia limitada. Con el fenobarbital, su epilepsia mejoró mucho: los peores [ aclaración necesaria ] pacientes tuvieron menos convulsiones y más leves y algunos pacientes dejaron de tener convulsiones. Además, mejoraron física y mentalmente a medida que se eliminaban los bromuros de su régimen. Los pacientes que habían sido institucionalizados debido a la gravedad de su epilepsia pudieron irse y, en algunos casos, reanudar el trabajo. Hauptmann descartó las preocupaciones de que su eficacia para detener las convulsiones pudiera llevar a los pacientes a desarrollar una acumulación que necesitaba ser "descargada". Como se esperaba, la retirada del fármaco provocó un aumento de la frecuencia de las convulsiones, pero no fue una cura. El fármaco se adoptó rápidamente como el primer anticonvulsivo de amplia eficacia, aunque la Primera Guerra Mundial retrasó su introducción en los EE. UU. [47]
En 1939, una familia alemana pidió a Adolf Hitler que matara a su hijo discapacitado; el niño de cinco meses recibió una dosis letal de Luminal después de que Hitler enviara a su propio médico para que lo examinara. Unos días después, 15 psiquiatras fueron convocados a la Cancillería de Hitler y se les ordenó comenzar un programa clandestino de eutanasia involuntaria . [48] [49]
En 1940, en una clínica de Ansbach (Alemania), se inyectó Luminal a unos 50 niños con discapacidad intelectual y se los mató de esa manera. En 1988 se erigió una placa en su memoria en el hospital local de Feuchtwanger Strasse 38, aunque una placa más reciente no menciona que los pacientes fueran asesinados con barbitúricos en el lugar. [50] [51] Luminal se utilizó en el programa nazi de eutanasia infantil hasta al menos 1943. [52] [53]
El fenobarbital se utilizaba para tratar la ictericia neonatal aumentando el metabolismo hepático y, por lo tanto, reduciendo los niveles de bilirrubina . En la década de 1950, se descubrió la fototerapia , que se convirtió en el tratamiento estándar. [54]
El fenobarbital se ha utilizado durante más de 25 años como profilaxis en el tratamiento de las convulsiones febriles . [55] Aunque es un tratamiento eficaz para prevenir las convulsiones febriles recurrentes, no tuvo ningún efecto positivo en la evolución del paciente ni en el riesgo de desarrollar epilepsia. Ya no se recomienda el tratamiento de las convulsiones febriles simples con profilaxis anticonvulsiva. [56] [57]
El fenobarbital es la DCI y el fenobarbital es la BAN .
Los fármacos barbitúricos se obtienen mediante reacciones de condensación entre un derivado del malonato de dietilo y la urea en presencia de una base fuerte . [58] La síntesis de fenobarbital también utiliza este enfoque común, pero difiere en la forma en que se obtiene este derivado del malonato . La razón de esta diferencia se debe al hecho de que los haluros de arilo no suelen sufrir sustitución nucleofílica en la síntesis de ésteres malónicos de la misma manera que lo hacen los organosulfatos alifáticos o los halocarbonos . [59] Para superar esta falta de reactividad química, se han desarrollado dos enfoques sintéticos dominantes que utilizan cianuro de bencilo como material de partida:
El primero de estos métodos consiste en una reacción de Pinner del cianuro de bencilo, dando lugar al éster etílico del ácido fenilacético . [60] Posteriormente, este éster sufre una condensación cruzada de Claisen utilizando oxalato de dietilo , dando lugar al éster dietílico del ácido feniloxobutandioico. Al calentar este intermedio pierde fácilmente monóxido de carbono , dando lugar al fenilmalonato de dietilo . [61] La síntesis del éster malónico utilizando bromuro de etilo conduce a la formación del éster α-fenil-α-etilmalónico. Finalmente, una reacción de condensación con urea da lugar al fenobarbital. [58]
El segundo método utiliza carbonato de dietilo en presencia de una base fuerte para dar éster α-fenilcianoacético. [62] [63] La alquilación de este éster utilizando bromuro de etilo se lleva a cabo a través de un intermedio de anión nitrilo para dar el éster α-fenil-α-etilcianoacético. [64] Este producto se convierte luego en el derivado 4-imino tras condensación con urea. Finalmente, la hidrólisis ácida del producto resultante da fenobarbital. [65]
Se ha descrito una nueva ruta sintética basada en 2-etil-2-fenilmalonato de dietilo y urea. [36]
El nivel de regulación incluye la Lista IV de no narcóticos (depresores) ( ACSCN 2285) en los Estados Unidos bajo la Ley de Sustancias Controladas de 1970, pero junto con algunos otros barbitúricos y al menos una benzodiazepina , y codeína , dionina o dihidrocodeína en concentraciones bajas, también tiene prescripción exenta y tenía al menos un fármaco combinado de venta libre exento ahora regulado más estrictamente por su contenido de efedrina . [66] El fenobarbital/fenobarbital existe en dosis subterapéuticas que se suman para formar una dosis efectiva para contrarrestar la sobreestimulación y las posibles convulsiones de una sobredosis deliberada en tabletas de efedrina para el asma , que ahora están reguladas a nivel federal y estatal como: un medicamento de venta libre restringido y/o precursor vigilado, un medicamento de venta con receta no controlado pero vigilado/restringido y precursor vigilado, una sustancia controlada de venta con receta médica de la Lista II, III, IV o V y un precursor vigilado, o un medicamento de venta libre restringido/vigilado no narcótico exento de la Lista V (que también tiene posibles regulaciones a nivel de condado/parroquia, pueblo, ciudad o distrito, además del hecho de que el farmacéutico también puede optar por no venderlo, y se requiere una identificación con fotografía y la firma de un registro). [67]
Una misteriosa mujer, conocida como la Mujer Isdal , fue encontrada muerta en Bergen , Noruega, el 29 de noviembre de 1970. Su muerte fue causada por una combinación de quemaduras, fenobarbital y envenenamiento por monóxido de carbono ; se han postulado muchas teorías sobre su muerte, y se cree que pudo haber sido una espía . [68]
El veterinario británico Donald Sinclair , más conocido como el personaje Siegfried Farnon en la serie de libros "All Creatures Great and Small" de James Herriot , se suicidó a los 84 años inyectándose una sobredosis de fenobarbital. La activista Abbie Hoffman también se suicidó consumiendo fenobarbital, combinado con alcohol , el 12 de abril de 1989; en su cuerpo se encontraron residuos de alrededor de 150 pastillas durante la autopsia. [69]
Treinta y nueve miembros del culto OVNI Puerta del Cielo se suicidaron en masa en marzo de 1997 bebiendo una dosis letal de fenobarbital y vodka "y luego se acostaron a morir" con la esperanza de entrar en una nave espacial extraterrestre. [70]
El fenobarbital es uno de los fármacos de primera línea para tratar la epilepsia en perros y gatos . [11]
También se utiliza para tratar el síndrome de hiperestesia felina en gatos cuando las terapias antiobsesivas resultan ineficaces. [71]
También se puede utilizar para tratar convulsiones en caballos cuando el tratamiento con benzodiazepinas ha fallado o está contraindicado. [72]
durante la administración de fenobarbital no vuelven a la normalidad, sino que suelen estar en el rango de 51-86 µmol/L (3-5 mg/dL). Aunque la incidencia de kernicterus en CN-II es baja, se han producido casos, no sólo en lactantes sino también en adolescentes y adultos, a menudo en el contexto de una enfermedad intercurrente, ayuno u otro factor que eleva temporalmente la concentración sérica de bilirrubina por encima del valor basal y reduce los niveles séricos de albúmina. Por este motivo, se recomienda encarecidamente la terapia con fenobarbital; una dosis única antes de acostarse suele ser suficiente para mantener concentraciones séricas de bilirrubina clínicamente seguras.
pesar de su uso generalizado durante la primera mitad del siglo XX, ningún barbitúrico logró eliminar los principales inconvenientes de estos fármacos, que eran los fenómenos de dependencia y muerte por sobredosis.
El caso tenía como objetivo proporcionar la justificación para un decreto nazi secreto que condujo a la "muerte misericordiosa" de casi 300.000 personas con discapacidades mentales y físicas. Los Kretschmar querían que su hijo muriera, pero la mayoría de los otros niños fueron separados a la fuerza de sus padres para ser asesinados.
Hitler firmó más tarde un decreto secreto que permitía la eutanasia de bebés discapacitados. Médicos y enfermeras comprensivos de todo el país (muchos de ellos ni siquiera miembros del partido nazi) cooperaron en el horror que siguió. Se crearon "directrices de protección" formales, incluida la creación de un panel de "árbitros expertos" que juzgaban qué bebés eran elegibles para el programa.
A finales de la década de 1980, se produjeron importantes avances en la clínica que llevaron a la primera publicación sobre el tema y a la exhibición de dos placas. El Dr. Reiner Weisenseel escribió su disertación bajo la dirección del Dr. Athen, entonces director de la Ansbacher Bezirkskrankenhaus, sobre la participación de la clínica en crímenes de eutanasia, incluida la operación de la Kinderfachabteilung. En 1988, dos miembros del Partido Verde y del parlamento regional se horrorizaron al encontrar entre los cuadros honorarios del personal médico del edificio administrativo retratos de médicos implicados en la eutanasia nazi, y consiguieron que se eliminaran. Desde 1992, en el vestíbulo de entrada del edificio administrativo cuelga una placa que dice: «Durante el Tercer Reich, el centro de Ansbach entregó a la muerte a más de 2.000 pacientes que le fueron confiados, como si no merecieran vivir una vida digna de ser vivida: fueron trasladados a centros de exterminio o murieron de hambre. A su manera, muchos incurrieron en responsabilidad». Y continúa: «Medio siglo después, llenos de vergüenza, conmemoramos a las víctimas y llamamos a recordar el quinto mandamiento». No se menciona el asesinato de niños trasladados
específicamente a la clínica para ser asesinados
. La placa no menciona que las víctimas de la eutanasia no sólo fueron privadas de comida o trasladadas a instalaciones de gas, sino que fueron asesinadas con barbitúricos en el lugar.
Dos médicos polacos informaron en su momento que en el folleto figuraban 235 niños de hasta 14 años, de los cuales 221 habían muerto. Una investigación reveló que los registros médicos de los niños habían sido falsificados, ya que dichos registros mostraban una dosis mucho menor de Luminal que la que figuraba en el folleto de Luminal. Por ejemplo, los registros médicos de Marianna N. mostraban para el 16 de enero de 1943 (murió ese día) una dosis de 0,1 g de Luminal, mientras que el folleto de Luminal mostraba la dosis real como 0,4 g, o cuatro veces la dosis recomendada para su peso corporal.
