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ADN extracromosómico

El ADN extracromosómico (abreviado como ecDNA) es cualquier ADN que se encuentre fuera de los cromosomas , ya sea dentro o fuera del núcleo de una célula . La mayor parte del ADN en un genoma individual se encuentra en los cromosomas contenidos en el núcleo. Existen múltiples formas de ADN extracromosómico y, si bien algunas de ellas cumplen funciones biológicas importantes, [1] también pueden desempeñar un papel en enfermedades como el cáncer. [2] [3] [4]

En los procariotas , el ADN extracromosómico no viral se encuentra principalmente en plásmidos , mientras que, en los eucariotas, el ADN extracromosómico se encuentra principalmente en orgánulos . [1] El ADN mitocondrial es una fuente principal de este ADN extracromosómico en eucariotas. [5] El hecho de que este orgánulo contenga su propio ADN respalda la hipótesis de que las mitocondrias se originaron como células bacterianas engullidas por células eucariotas ancestrales. [6] El ADN extracromosómico se utiliza a menudo en la investigación de la replicación porque es fácil de identificar y aislar. [1]

Aunque el ADN circular extracromosómico (eccDNA) se encuentra en células eucariotas normales, el ADN extracromosómico (ecDNA) es una entidad distinta que se ha identificado en los núcleos de las células cancerosas y se ha demostrado que transporta muchas copias de oncogenes conductores . [7] [8] [3] El ecDNA se considera un mecanismo primario de amplificación genética , lo que da como resultado muchas copias de oncogenes conductores y cánceres muy agresivos.  

Se ha descubierto que el ADN extracromosómico del citoplasma es estructuralmente diferente del ADN nuclear. El ADN citoplasmático está menos metilado que el ADN que se encuentra dentro del núcleo. También se confirmó que las secuencias del ADN citoplasmático eran diferentes del ADN nuclear en el mismo organismo, lo que demuestra que los ADN citoplasmáticos no son simplemente fragmentos de ADN nuclear. [9] En las células cancerosas, se ha demostrado que el ADN extracromosómico se aísla principalmente en el núcleo (revisado en [2] ).

Además del ADN que se encuentra fuera del núcleo de las células, la infección por genomas virales también proporciona un ejemplo de ADN extracromosómico.

Procariota

Plásmido pBR32 de E. coli

Aunque los organismos procariotas no poseen un núcleo rodeado de membrana como los eucariotas, sí contienen una región nucleoide en la que se encuentra el cromosoma principal. El ADN extracromosómico existe en los procariotas fuera de la región nucleoide como plásmidos circulares o lineales . Los plásmidos bacterianos son típicamente secuencias cortas, que consisten en segmentos de 1 a unos pocos cientos de kilobases (kb), y contienen un origen de replicación que permite que el plásmido se replique independientemente del cromosoma bacteriano. [10] El número total de un plásmido particular dentro de una célula se conoce como el número de copias y puede variar desde tan solo dos copias por célula hasta varios cientos de copias por célula. [11] Los plásmidos bacterianos circulares se clasifican de acuerdo con las funciones especiales que proporcionan los genes codificados en el plásmido. Los plásmidos de fertilidad, o plásmidos f, permiten que se produzca la conjugación , mientras que los plásmidos de resistencia, o plásmidos r, contienen genes que transmiten resistencia a una variedad de antibióticos diferentes, como la ampicilina y la tetraciclina. Los plásmidos de virulencia contienen los elementos genéticos necesarios para que las bacterias se vuelvan patógenas. Los plásmidos degradativos contienen genes que permiten a las bacterias degradar una variedad de sustancias como compuestos aromáticos y xenobióticos . [12] Los plásmidos bacterianos también pueden funcionar en la producción de pigmentos, la fijación de nitrógeno y la resistencia a metales pesados. [13]

Los plásmidos circulares naturales se pueden modificar para que contengan múltiples genes de resistencia y varios sitios de restricción únicos , lo que los convierte en herramientas valiosas como vectores de clonación en biotecnología. [10] Los plásmidos bacterianos circulares también son la base para la producción de vacunas de ADN . Las vacunas de ADN plasmídico se modifican genéticamente para que contengan un gen que codifique un antígeno o una proteína producida por un virus patógeno, una bacteria u otros parásitos. [14] Una vez administrados al huésped, los productos de los genes plasmídicos estimularán tanto la respuesta inmunitaria innata como la respuesta inmunitaria adaptativa del huésped. Los plásmidos a menudo se recubren con algún tipo de adyuvante antes de la administración para mejorar la respuesta inmunitaria del huésped. [15]

Se han identificado plásmidos bacterianos lineales en varias especies de bacterias espiroquetas , incluyendo miembros del género Borrelia (al que pertenece el patógeno responsable de la enfermedad de Lyme ), varias especies de bacterias del suelo grampositivas del género Streptomyces , y en la especie gramnegativa Thiobacillus versutus , una bacteria que oxida el azufre. Los plásmidos lineales de procariotas se encuentran conteniendo un bucle de horquilla o una proteína unida covalentemente unida a los extremos teloméricos de la molécula de ADN. Los bucles de horquilla ricos en adenina-timina de la bacteria Borrelia varían en tamaño desde 5 kilopares de bases (kb) hasta más de 200 kb [16] y contienen los genes responsables de producir un grupo de proteínas de superficie principales, o antígenos, en la bacteria que le permiten evadir la respuesta inmune de su huésped infectado. [17] Los plásmidos lineales que contienen una proteína que se ha unido covalentemente al extremo 5' de las cadenas de ADN se conocen como invertrones y pueden variar en tamaño desde 9 kb hasta más de 600 kb que consisten en repeticiones terminales invertidas . [16] Los plásmidos lineales con una proteína unida covalentemente pueden ayudar con la conjugación bacteriana y la integración de los plásmidos en el genoma. Estos tipos de plásmidos lineales representan la clase más grande de ADN extracromosómico, ya que no solo están presentes en ciertas células bacterianas, sino que todas las moléculas de ADN extracromosómico lineal que se encuentran en las células eucariotas también adoptan esta estructura de invertrón con una proteína unida al extremo 5'. [16] [17]

Los " borgs " largos y lineales que coexisten con una especie de arquea (que puede albergarlos y comparte muchos de sus genes) podrían ser una forma desconocida de estructuras de ADN extracromosómico. [18] [19] [20]

Eucariota

Mitocondrial

ADN mitocondrial humano que muestra los 37 genes

Las mitocondrias presentes en las células eucariotas contienen múltiples copias de ADN mitocondrial (ADNmt) en la matriz mitocondrial . [21] En animales multicelulares, incluidos los humanos, el cromosoma circular de ADNmt contiene 13 genes que codifican proteínas que forman parte de la cadena de transporte de electrones y 24 genes para ARN mitocondriales; estos genes se descomponen en 2 genes de ARNr y 22 genes de ARNt . [22] El tamaño de un plásmido de ADNmt animal es de aproximadamente 16,6 kb y, aunque contiene genes para la síntesis de ARNt y ARNm, las proteínas codificadas por genes nucleares aún son necesarias para que el ADNmt se replique o para que las proteínas mitocondriales se traduzcan. [23] Solo hay una región del cromosoma mitocondrial que no contiene una secuencia codificante, la región de 1 kb conocida como bucle D a la que se unen las proteínas reguladoras nucleares. [22] La cantidad de moléculas de ADNmt por mitocondria varía de una especie a otra, así como entre células con diferentes demandas energéticas. Por ejemplo, las células musculares y hepáticas contienen más copias de ADNmt por mitocondria que las células sanguíneas y cutáneas. [23] Debido a la proximidad de la cadena de transporte de electrones dentro de la membrana interna mitocondrial y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), y debido al hecho de que la molécula de ADNmt no está unida ni protegida por histonas, el ADNmt es más susceptible al daño del ADN que el ADN nuclear. [24] En los casos en que se produce daño del ADNmt, el ADN puede repararse mediante vías de reparación por escisión de bases , o la molécula de ADNmt dañada se destruye (sin causar daño a la mitocondria, ya que hay múltiples copias de ADNmt por mitocondria). [25]

El código genético estándar por el que se traducen los genes nucleares es universal, lo que significa que cada secuencia de 3 bases del ADN codifica el mismo aminoácido independientemente de la especie de la que provenga el ADN. Sin embargo, este código es bastante universal y es ligeramente diferente en el ADN mitocondrial de hongos, animales, protistas y plantas. [21] Si bien la mayoría de las secuencias de 3 bases (codones) en el ADNmt de estos organismos codifican los mismos aminoácidos que los del código genético nuclear, algunas son diferentes.

Se cree que las diferencias de codificación son el resultado de modificaciones químicas en los ARN de transferencia que interactúan con los ARN mensajeros producidos como resultado de la transcripción de las secuencias de ADNmt. [26]

Cloroplasto

Los cloroplastos eucariotas , así como los otros plastidios vegetales , también contienen moléculas de ADN extracromosómico. La mayoría de los cloroplastos albergan todo su material genético en un solo cromosoma anillado, sin embargo, en algunas especies hay evidencia de múltiples plásmidos anillados más pequeños . [27] [28] [29] Una teoría reciente que cuestiona el modelo estándar actual de ADN de cloroplasto en forma de anillo (cpDNA), sugiere que el cpDNA puede tomar más comúnmente una forma lineal. [30] Una sola molécula de cpDNA puede contener entre 100 y 200 genes [31] y varía en tamaño de una especie a otra. El tamaño del cpDNA en plantas superiores es de alrededor de 120-160 kb. [21] Los genes que se encuentran en el cpDNA codifican ARNm que son responsables de producir componentes necesarios de la vía fotosintética , así como de codificar ARNt, ARNr , subunidades de la ARN polimerasa y subunidades de proteína ribosómica . [32] Al igual que el ADNmt, el ADNcp no es completamente autónomo y depende de los productos de los genes nucleares para la replicación y la producción de proteínas de los cloroplastos. Los cloroplastos contienen múltiples copias de ADNcp y la cantidad puede variar no solo de una especie a otra o de un tipo de célula a otro, sino también dentro de una misma célula dependiendo de la edad y la etapa de desarrollo de la célula. Por ejemplo, el contenido de ADNcp en los cloroplastos de células jóvenes, durante las primeras etapas de desarrollo donde los cloroplastos están en forma de proplástidos indistintos, es mucho mayor que el presente cuando esa célula madura y se expande, conteniendo plástidos completamente maduros. [33]

Circular

El ADN circular extracromosómico (eccDNA) está presente en todas las células eucariotas , generalmente se deriva del ADN genómico y consiste en secuencias repetitivas de ADN que se encuentran tanto en regiones codificantes como no codificantes de los cromosomas. El eccDNA puede variar en tamaño desde menos de 2000 pares de bases a más de 20 000 pares de bases. [34] En las plantas, el eccDNA contiene secuencias repetidas similares a las que se encuentran en las regiones centroméricas de los cromosomas y en el ADN satélite repetitivo. [35] En los animales, se ha demostrado que las moléculas de eccDNA contienen secuencias repetitivas que se ven en el ADN satélite , el ADN ribosómico 5S y el ADN telomérico . [34] Ciertos organismos, como la levadura, dependen de la replicación del ADN cromosómico para producir eccDNA [35] mientras que la formación de eccDNA puede ocurrir en otros organismos, como los mamíferos, independientemente del proceso de replicación. [36] La función del eccDNA no ha sido ampliamente estudiada, pero se ha propuesto que la producción de elementos de eccDNA a partir de secuencias de ADN genómico aumenta la plasticidad del genoma eucariota y puede influir en la estabilidad del genoma, el envejecimiento celular y la evolución de los cromosomas. [37]

Un tipo distinto de ADN extracromosómico, denominado ecDNA, se observa comúnmente en las células cancerosas humanas. [2] [3] [4] El ecDNA que se encuentra en las células cancerosas contiene uno o más genes que confieren una ventaja selectiva. El ecDNA es mucho más grande que el eccDNA y es visible mediante microscopía óptica. El ecDNA en los cánceres generalmente varía en tamaño de 1 a 3 MB y más. [2] Se han encontrado moléculas grandes de ecDNA en los núcleos de las células cancerosas humanas y se ha demostrado que llevan muchas copias de oncogenes conductores , que se transcriben en las células tumorales. Con base en esta evidencia, se cree que el ecDNA contribuye al crecimiento del cáncer.

Existen herramientas especializadas que permiten identificar el ADNc, como

Viral

El ADN viral es un ejemplo de ADN extracromosómico. Comprender los genomas virales es muy importante para comprender la evolución y mutación del virus. [39] Algunos virus, como el VIH y los virus oncogénicos , incorporan su propio ADN en el genoma de la célula huésped. [40] Los genomas virales pueden estar compuestos de ADN monocatenario ( ssDNA ), ADN bicatenario ( dsDNA ) y pueden encontrarse tanto en forma lineal como circular. [41]

Un ejemplo de infección por un virus que constituye ADN extracromosómico es el virus del papiloma humano ( VPH ). El genoma del ADN del VPH pasa por tres etapas distintas de replicación: establecimiento, mantenimiento y amplificación. El VPH infecta las células epiteliales del tracto anogenital y la cavidad oral. Normalmente, el sistema inmunitario detecta y elimina el VPH. El reconocimiento del ADN viral es una parte importante de las respuestas inmunitarias. Para que este virus persista, el genoma circular debe replicarse y heredarse durante la división celular. [42]

Reconocimiento por la célula huésped

Las células pueden reconocer ADN citoplasmático extraño. Comprender las vías de reconocimiento tiene implicaciones para la prevención y el tratamiento de enfermedades. [43] Las células tienen sensores que pueden reconocer específicamente el ADN viral, como la vía del receptor tipo Toll (TLR). [44]

La vía Toll fue reconocida, primero en insectos, como una vía que permite que ciertos tipos de células actúen como sensores capaces de detectar una variedad de genomas bacterianos o virales y PAMPS ( patrones moleculares asociados a patógenos ). Se sabe que los PAMP son potentes activadores de la señalización inmune innata . Hay aproximadamente 10 receptores tipo Toll (TLR) humanos. Diferentes TLR en humanos detectan diferentes PAMP: lipopolisacáridos por TLR4 , dsRNA viral por TLR3 , ssRNA viral por TLR7 / TLR8 , ADN no metilado viral o bacteriano por TLR9 . TLR9 ha evolucionado para detectar ADN CpG que se encuentra comúnmente en bacterias y virus y para iniciar la producción de IFN (interferones tipo I) y otras citocinas . [44]

Herencia

Herencia mitocondrial en humanos: el ADNmt y sus mutaciones se transmiten por vía materna.

La herencia del ADN extracromosómico difiere de la herencia del ADN nuclear que se encuentra en los cromosomas. A diferencia de los cromosomas, el ADN extracromosómico no contiene centrómeros y, por lo tanto, exhibe un patrón de herencia no mendeliano que da lugar a poblaciones celulares heterogéneas. En los seres humanos, prácticamente todo el citoplasma se hereda del óvulo de la madre. [45] Por esta razón, el ADN de los orgánulos, incluido el ADNmt, se hereda de la madre. Las mutaciones en el ADNmt u otro ADN citoplasmático también se heredarán de la madre. Esta herencia uniparental es un ejemplo de herencia no mendeliana . Las plantas también muestran herencia uniparental del ADNmt. La mayoría de las plantas heredan el ADNmt por vía materna, con una excepción notable: la sequoia sempervirens , que hereda el ADNmt por vía paterna. [46]

Existen dos teorías que explican por qué el ADNmt paterno rara vez se transmite a la descendencia. Una es simplemente el hecho de que el ADNmt paterno se encuentra en una concentración mucho menor que el ADNmt materno y, por lo tanto, no es detectable en la descendencia. Una segunda teoría, más compleja, implica la digestión del ADNmt paterno para evitar su herencia. Se teoriza que la herencia uniparental del ADNmt, que tiene una alta tasa de mutación , podría ser un mecanismo para mantener la homoplasmia del ADN citoplasmático. [46]

Importancia clínica

Los elementos extracromosómicos, a veces llamados EE, se han asociado con la inestabilidad genómica en eucariotas. Los ADN polidispersos pequeños (spcDNA), un tipo de eccDNA, se encuentran comúnmente en conjunción con la inestabilidad del genoma. Los spcDNA se derivan de secuencias repetitivas como ADN satélite , elementos de ADN similares a retrovirus y elementos transponibles en el genoma. Se cree que son productos de reordenamientos genéticos.

El ADN extracromosómico ( ecDNA ) que se encuentra en el cáncer se ha denominado históricamente cromosomas dobles diminutos (DM), que se presentan como cuerpos de cromatina pareados bajo microscopía óptica . Los cromosomas dobles diminutos representan ~30% del espectro de ecDNA que contiene cáncer, incluidos los cuerpos individuales y se ha descubierto que contienen un contenido genético idéntico al de los cuerpos individuales. [3] La notación ecDNA abarca todas las formas del ADN extracromosómico grande que contiene oncogenes que se encuentra en las células cancerosas. Este tipo de ecDNA se ve comúnmente en células cancerosas de varias histologías, pero prácticamente nunca en células normales. [3] Se cree que el ecDNA se produce a través de roturas de doble cadena en los cromosomas o sobre-replicación del ADN en un organismo. Los estudios muestran que en casos de cáncer y otra inestabilidad genómica, se pueden observar niveles más altos de EE. [5]

El ADN mitocondrial puede desempeñar un papel en la aparición de enfermedades de diversas formas. Las mutaciones puntuales o los arreglos genéticos alternativos del ADNmt se han relacionado con varias enfermedades que afectan al corazón, el sistema nervioso central , el sistema endocrino , el tracto gastrointestinal, los ojos y los riñones. [22] La pérdida de la cantidad de ADNmt presente en las mitocondrias puede conducir a todo un subconjunto de enfermedades conocidas como síndromes de agotamiento mitocondrial (MDD) que afectan al hígado, los sistemas nerviosos central y periférico , el músculo liso y la audición en humanos. [23] Ha habido resultados mixtos, y a veces contradictorios, en estudios que intentan vincular el número de copias de ADNmt con el riesgo de desarrollar ciertos cánceres. Se han realizado estudios que muestran una asociación entre los niveles de ADNmt aumentados y disminuidos y el mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama . Se ha observado una asociación positiva entre los niveles aumentados de ADNmt y un mayor riesgo de desarrollar tumores renales , pero no parece haber un vínculo entre los niveles de ADNmt y el desarrollo de cáncer de estómago . [47]

El ADN extracromosómico se encuentra en Apicomplexa , que es un grupo de protozoos . El parásito de la malaria (género Plasmodium), el patógeno relacionado con el SIDA ( Taxoplasma y Cryptosporidium ) son ambos miembros del grupo Apicomplexa. El ADN mitocondrial (ADNmt) se encontró en el parásito de la malaria. [48] Hay dos formas de ADN extracromosómico encontradas en los parásitos de la malaria. Una de ellas es el ADN lineal de 6 kb y la segunda es el ADN circular de 35 kb. Estas moléculas de ADN se han investigado como posibles sitios diana de nucleótidos para antibióticos . [49]

Papel del ecDNA en el cáncer

La amplificación genética es uno de los mecanismos más comunes de activación de oncogenes . Las amplificaciones genéticas en el cáncer se dan a menudo en elementos circulares extracromosómicos. [50] [4] Una de las principales funciones del ecDNA en el cáncer es permitir que el tumor alcance rápidamente un elevado número de copias , al mismo tiempo que promueve una rápida y masiva heterogeneidad genética de célula a célula . [3] [8] Los oncogenes más comúnmente amplificados en el cáncer se encuentran en el ecDNA y se ha demostrado que son altamente dinámicos, reintegrándose en cromosomas no nativos como regiones de tinción homogéneas (HSR) [51] [3] y alterando el número de copias y la composición en respuesta a varios tratamientos farmacológicos. [52] [7] [53]

El ADNc es responsable de un gran número de los cánceres más avanzados y graves, así como de la resistencia a los fármacos contra el cáncer. [54]

La forma circular del ecDNA difiere de la estructura lineal del ADN cromosómico en formas significativas que influyen en la patogénesis del cáncer . [55] Los oncogenes codificados en el ecDNA tienen una producción transcripcional masiva, ubicándose en el 1% superior de los genes en todo el transcriptoma . A diferencia de los plásmidos bacterianos o el ADN mitocondrial, el ecDNA está cromatinizado, conteniendo altos niveles de marcas de histonas activas, pero una escasez de marcas de histonas represivas. La arquitectura de la cromatina del ecDNA carece de la compactación de orden superior que está presente en el ADN cromosómico y se encuentra entre el ADN más accesible en todo el genoma del cáncer.

Los ecADN podrían agruparse dentro del núcleo, lo que puede denominarse centros de ecADN. [56] Espacialmente, los centros de ecADN podrían causar interacciones intermoleculares entre potenciadores y genes para promover la sobreexpresión de oncogenes.

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