El ADN circular extracromosómico ( eccDNA ) es un tipo de estructura de ADN circular de doble cadena que fue descubierto por primera vez en 1964 por Alix Bassel y Yasuo Hotta. [1] A diferencia de las estructuras de ADN circular identificadas previamente (por ejemplo, plásmidos bacterianos , ADN mitocondrial , cromosomas bacterianos circulares o ADN de cloroplasto ), el eccDNA es ADN circular que se encuentra en los núcleos eucariotas de células vegetales y animales (incluidos los humanos). El ADN circular extracromosómico se deriva del ADN cromosómico, puede variar en tamaño desde 50 pares de bases hasta varios megapares de bases de longitud y puede codificar elementos reguladores y genes de longitud completa . El eccDNA se ha observado en varias especies eucariotas [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] y se propone que sea un subproducto de eventos de recombinación de ADN programados , como la recombinación V(D)J . [8] [9]
Antecedentes históricos
En 1964, Bassel y Hotta publicaron su descubrimiento inicial del eccDNA que hicieron mientras investigaban la teoría cromosómica de Franklin Stahl . [10] En sus experimentos, visualizaron núcleos de trigo aislados y espermatozoides de jabalí mediante microscopía electrónica . [10] Su investigación encontró que las células de esperma de jabalí contenían eccDNA de varios tamaños. [10] En 1965, el grupo de investigación de Arthur Spriggs identificó eccDNA en las muestras de tumores embrionarios de cinco pacientes pediátricos y carcinoma bronquial de un paciente adulto . [11] En los años siguientes, investigaciones adicionales llevaron al descubrimiento de eccDNA en varias especies enumeradas en la Tabla 1:
Investigación del siglo XXI
En el siglo XXI, los investigadores se han centrado en caracterizar mejor los subtipos específicos de eccDNA, así como la estructura y función de estas moléculas dentro de los sistemas biológicos: [27]
En 2012, Shibata et al. descubrieron un tipo específico de eccADN llamado microADN . [6] Los investigadores encontraron decenas de miles de microADN en tejidos y líneas celulares de ratones, así como en líneas celulares humanas. [6]
En 2017, Turner et al. identificaron mediante secuenciación de genoma completo (WGS), análisis citogenético y modelado estructural que el ADN circular extracromosómico está altamente amplificado y es común en varios tipos de cánceres . [28] Encontraron que las moléculas de ADNccc tienen una heterogeneidad significativa entre diferentes células incluso si se derivan del mismo individuo. [28] Además, estas moléculas de ADNccc contenían genes impulsores de tumores y se informó que rara vez se encontraban en tejidos no cancerosos. [28]
En 2019, Wu et al. encontraron que el ecDNA (subtipo de eccDNA) se asocia con la cromatina , pero a diferencia de los cromosomas no tiene una compactación de orden superior, lo que aumenta su accesibilidad. [30]
En 2021, Wang et al. profundizaron en la formación de eccADN e identificaron la función inmunoestimulante de los eccADN. [31] También desarrollaron un protocolo de purificación de eccADN mejorado que disminuye la contaminación del ADN lineal dentro de las muestras purificadas. [31]
Purificación de eccDNA
Históricamente, el ADNccE se purificaba mediante un procedimiento de dos pasos que implicaba primero aislar el ADN extracromosómico crudo y luego digerir el ADN lineal mediante digestión con exonucleasa . [31] Sin embargo, esta técnica a menudo da como resultado una contaminación del ADN lineal porque la digestión con exonucleasa no es suficiente para eliminar todo el ADN lineal. [31] En 2021, Wang et al. desarrollaron un método de enriquecimiento del ADNccE de tres pasos que mejoró la purificación del ADNccE: [31]
Las células se deshidrataron primero en metanol al 90 %. Para extraer el ADN extracromosómico crudo, las células se lisaron con un tampón de lisis alcalino a pH 11,8, se neutralizaron con un tampón de neutralización y se precipitaron utilizando un tampón de precipitación. Se utilizó una columna de sílice de un kit de purificación de plásmidos comercial para aislar el ADN de otros componentes celulares.
Finalmente, el ADN circular se recuperó selectivamente mediante una solución comercial y perlas de sílice para eliminar el ADN lineal que no se eliminó mediante la digestión con exonucleasa.
Minutos dobles (DM) vs. ADN circular extracromosómico (eccDNA)
Inicialmente, el término minutos dobles (DM) se usaba comúnmente para referirse al ADN circular extracromosómico porque a menudo aparecía como un par en los primeros estudios. [27] A medida que la investigación ha continuado, se han identificado diferentes subtipos de ADN circular extracromosómico que no son minutos dobles (por ejemplo, microADN ). En 2014, Barreto et al. identificaron que los minutos dobles solo comprenden aproximadamente el 30% del ADN extracromosómico. [32] Por lo tanto, el término ADN circular extracromosómico (eccDNA) se está utilizando más ampliamente, mientras que el término minutos dobles ahora se reserva para un subtipo específico de eccDNA. [32]
Estructura
El ADNcc es un ADN circular que se ha encontrado en células humanas, vegetales y animales y está presente en el núcleo celular además del ADN cromosómico . El ADNcc se distingue de otro ADN circular en las células, como el ADN mitocondrial (ADNmt), porque su tamaño varía desde unos pocos cientos de bases hasta megabases y se deriva del ADN genómico. [1] Por ejemplo, el ADNcc se puede formar a partir de exones de genes codificadores de proteínas, como la mucina y la titina . Los investigadores han planteado la hipótesis de que el ADNcc puede contribuir a la expresión de diferentes isoformas de un gen al interferir o promover la transcripción de exones específicos . [1]
El ADNcc se ha clasificado como una de cuatro categorías diferentes de ADN circular según su tamaño y secuencia, incluyendo el ADN circular polidisperso pequeño (spcDNA), los círculos teloméricos (t-circles), el microADN (100-400 pb) y el ADN extracromosómico (ecDNA). [27] Cada uno de estos tipos tiene sus propias características biológicas únicas (ver Tabla 2): [27]
Biogénesis del eccDNA
Aunque todavía se desconoce el mecanismo exacto de generación de eccDNA, algunos estudios han sugerido que la generación de eccDNA podría estar vinculada a la reparación del daño del ADN, [33] hipertranscripción, [33] [34] recombinación homóloga , [35] y estrés de replicación . [33] Existen múltiples mecanismos propuestos para la formación de eccDNA: (1) el deslizamiento de replicación crea un bucle en la cadena de plantilla que luego se escinde y se liga en un círculo dejando una microdeleción en el cromosoma , (2) el deslizamiento de replicación crea un bucle en la cadena de producto que se escinde y se liga en un círculo que no genera una microdeleción en el cromosoma , (3) el mecanismo ODERA de formación de eccDNA, y (4) una rotura de doble cadena en una región de repetición se repara mediante recombinación homóloga , durante la cual el fragmento forma un círculo y el cromosoma sufre una microdeleción [1]
Una investigación realizada en 2021 demostró que las células apoptóticas son una fuente de eccADN; esto se concluyó debido al estudio que muestra que la fragmentación del ADN apoptótico (ADF) es un prerrequisito para la formación de eccADN a través de métodos de purificación. [31]
El ADNcc puede generarse como resultado de la formación de micronúcleos, lo que indica inestabilidad cromosómica . Se ha propuesto que la apoptosis prematura y/o errores en la segregación cromosómica durante la mitosis podrían conducir a la formación de micronúcleos. [36]
ADNc en células no cancerosas
Para probar si los eccDNA se encuentran en células no cancerosas, se utilizaron células madre embrionarias de ratón y análisis Southern Blot ; los resultados confirmaron que el eccDNA se encuentra tanto en células cancerosas como no cancerosas. [31] También se sabe que es poco probable que el eccDNA se derive de regiones específicas del genoma; los datos de secuenciación de 2021 informan que los datos sugieren que los eccDNA están muy extendidos en la totalidad del genoma . [31] El mapeo genómico de eccDNA de longitud completa demostró sus diferentes patrones de alineación genómica, que incluyen posiciones adyacentes, superpuestas o anidadas en el mismo cromosoma o en diferentes cromosomas . [31] Los eccDNA se originan principalmente a partir de loci genómicos únicos y continuos, lo que significa que un solo fragmento genómico se autocirculariza para formar el eccDNA, en lugar de formarse a partir de la ligadura de diferentes fragmentos genómicos. [31] Estas dos variantes se pueden clasificar como eccDNA continuos y no continuos, respectivamente. [31] Para comprender mejor la razón detrás de la circularización del ADN fragmentado, se probaron las tres enzimas ligasas de mamíferos: Lig1 , Lig3 y Lig4 [31] . Utilizando modelos knockout en la línea celular de linfocitos B de ratón CH12F3, la investigación realizada en 2021 identificó a Lig3 como la principal ligasa para la generación de ADNc en estas células. [31]
Según una investigación realizada en 2021, otra función de los eccDNA es su papel como posibles inmunoestimulantes . [31] El eccDNA induce significativamente los interferones de tipo I (IFNα, IFNβ), la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral (TNF), incluso más que el ADN lineal y otros inductores de citocinas generalmente potentes en sus niveles de concentración más altos. [31] Se observan patrones similares con los macrófagos , ya que los datos mostraron que los eccDNA son inmunoestimulantes muy potentes en la activación tanto de las células dendríticas derivadas de la médula ósea como de los macrófagos derivados de la médula ósea . [31] Además, los experimentos alteraron la estructura del eccDNA con una mella por segmento de eccDNA y posteriormente se trataron con enzimas para generar versiones lineales del eccDNA. [31] En estos experimentos, se demostró que la transcripción de citocinas , un marcador importante de la actividad del sistema inmunológico , era mucho mayor en el eccDNA no tratado en comparación con el tratamiento linealizado, lo que indica que la estructura circular del eccDNA, en lugar de la secuencia genética en sí, le da al eccDNA su función inmunológica. [31]
Se ha demostrado que los cromosomas dobles diminutos (DM), que se presentan como cuerpos de cromatina pareados bajo microscopía óptica , son un subconjunto del ADNec. [28] [38] Los cromosomas dobles diminutos representan aproximadamente el 30% del espectro de ADNec que contiene cáncer, incluidos los cuerpos individuales, [28] y se ha descubierto que contienen un contenido genético idéntico al de los cuerpos individuales. La notación del ADNec abarca todas las formas del ADN extracromosómico grande que contiene genes que se encuentra en las células cancerosas . Este tipo de ADNec se ve comúnmente en células cancerosas de varias histologías , pero prácticamente nunca en tejido normal. [39] [28] Se cree que el ADNec se produce a través de roturas de doble cadena en los cromosomas o sobrereplicación del ADN en un organismo. [40]
La forma circular del ecDNA difiere de la estructura lineal del ADN cromosómico en formas significativas que influyen en la patogénesis del cáncer . [41] [30] Los oncogenes codificados en el ecDNA tienen una producción transcripcional masiva, ubicándose en el 1% superior de los genes en todo el transcriptoma . A diferencia de los plásmidos bacterianos o el ADN mitocondrial , el ecDNA está cromatinizado, conteniendo altos niveles de marcas de histonas activas , pero una escasez de marcas de histonas represivas. La arquitectura de la cromatina del ecDNA carece de la compactación de orden superior que está presente en el ADN cromosómico y se encuentra entre el ADN más accesible en todo el genoma del cáncer.
Las levaduras son organismos modelo para estudiar el envejecimiento , y se ha demostrado que los ADNcc se acumulan en células viejas y desempeñan un papel en el envejecimiento de las levaduras. [37] Se continúa especulando sobre la generalidad de este concepto en especies superiores, como los mamíferos . [37]
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Lectura adicional
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