stringtranslate.com

Etosuximida

La etosuximida , vendida bajo la marca Zarontin , entre otras, es un medicamento utilizado para tratar las crisis de ausencia . [4] Puede usarse solo o con otros medicamentos anticonvulsivos como el ácido valproico . [4] La etosuximida se toma por vía oral. [4]

La etosuximida suele ser bien tolerada. [5] Los efectos secundarios comunes incluyen pérdida de apetito, dolor abdominal, diarrea y sensación de cansancio. [4] Los efectos secundarios graves incluyen pensamientos suicidas , niveles bajos de células sanguíneas y lupus eritematoso . [4] [5] No está claro si tiene efectos adversos en el feto durante el embarazo . [4] La etosuximida pertenece a la familia de medicamentos de las succinimidas . Se cree que su mecanismo de acción se debe al antagonismo del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo T postsináptico. [6]

La etosuximida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1960. [7] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] La etosuximida está disponible como medicamento genérico . [4] A partir de 2019, su disponibilidad era limitada en muchos países por preocupaciones de fijación de precios en los Estados Unidos. [9] [10] [11]

Usos médicos

Está aprobado para crisis de ausencia . [12] La etosuximida se considera el fármaco de primera elección para el tratamiento de las crisis de ausencia, en parte porque carece de la hepatotoxicidad idiosincrásica del fármaco antiausencia alternativo, el ácido valproico . [13]

Efectos adversos

Al igual que otros anticonvulsivos, la etosuximida lleva una advertencia sobre su uso durante el embarazo. Aunque no se ha establecido una relación causal con los defectos de nacimiento, el potencial de daño al bebé se compara con el daño conocido causado por una madre que sufre incluso convulsiones menores. [4]

Sistema nervioso central

Común

Extraño

Gastrointestinal

genitourinario

Sangre

Lo siguiente puede ocurrir con o sin pérdida de médula ósea:

Piel

Ojos

Interacciones con la drogas

Los valproatos pueden disminuir o aumentar los niveles de etosuximida; sin embargo, las combinaciones de valproatos y etosuximida tuvieron un índice protector mayor que cualquiera de los fármacos por separado. [14]

Puede elevar los niveles séricos de fenitoína .

Mecanismo de acción

El mecanismo por el cual la etosuximida afecta la excitabilidad neuronal incluye el bloqueo de los canales de calcio de tipo T y puede incluir efectos del fármaco en otras clases de canales iónicos. El hallazgo principal de que la etosuximida es un bloqueador de los canales de calcio de tipo T obtuvo un apoyo generalizado, pero los intentos iniciales de replicar el hallazgo fueron inconsistentes. Experimentos posteriores con canales de tipo T recombinantes en líneas celulares demostraron de manera concluyente que la etosuximida bloquea todas las isoformas de los canales de calcio de tipo T. [ cita necesaria ] Se produce una densidad significativa de canales de calcio de tipo T en las dendritas de las neuronas, y los registros de preparaciones reducidas que eliminan esta fuente dendrítica de canales de calcio de tipo T pueden haber contribuido a los informes de ineficacia de la etosuximida.

En marzo de 1989, Coulter, Huguenard y Prince demostraron que la etosuximida y la dimetadiona, ambos agentes eficaces contra la ausencia, reducían las corrientes de Ca 2+ de umbral bajo en los canales de calcio de tipo T en neuronas talámicas recién extirpadas . [15] En junio de ese mismo año, también descubrieron que el mecanismo de esta reducción depende del voltaje , utilizando neuronas agudamente disociadas de ratas y cobayas; También se observó que el ácido valproico , que también se utiliza en las crisis de ausencia, no hizo eso. [16] Al año siguiente, demostraron que las succinimidas anticonvulsivas hacían esto y que las proconvulsivas no. [17] La ​​primera parte fue apoyada por Kostyuk et al. en 1992, quienes informaron una reducción sustancial de la corriente en los ganglios de la raíz dorsal en concentraciones que oscilaban entre 7 μmol/L y 1 mmol/L. [18]

Ese mismo año, sin embargo, Herrington y Lingle no encontraron tal efecto en concentraciones de hasta 2,5 mmol/L. [19] El año siguiente, un estudio realizado en células neocorticales humanas extraídas durante una cirugía para la epilepsia intratable, el primero en utilizar tejido humano, encontró que la etosuximida no tenía ningún efecto sobre las corrientes de Ca 2+ en las concentraciones típicamente necesarias para un efecto terapéutico. [20]

En 1998, Slobodan M. Todorovic y Christopher J. Lingle de la Universidad de Washington informaron un bloqueo del 100% de la corriente tipo T en los ganglios de la raíz dorsal a 23,7 ± 0,5 mmol/L, mucho más de lo que informó Kostyuk. [21] Ese mismo año, Leresche et al. informaron que la etosuximida no tuvo efecto sobre las corrientes de tipo T, pero sí disminuyó la corriente de Na + no inactivante en un 60% y las corrientes de K + activadas por Ca 2+ en un 39,1 ± 6,4% en células talamocorticales de ratas y gatos. Se concluyó que la disminución de la corriente de Na + es responsable de las propiedades antiausencia. [22]

En la introducción de un artículo publicado en 2001, el Dr. Juan Carlos Gomora y sus colegas de la Universidad de Virginia en Charlottesville señalaron que los estudios anteriores a menudo se realizaban en neuronas aisladas que habían perdido la mayoría de sus canales de tipo T. [23] Utilizando canales de calcio clonados de tipo α 1 G , α 1 H y α 1 I T, el equipo de Gomora encontró que la etosuximida bloqueaba los canales con una IC 50 de 12 ± 2 mmol/L y la de N -desmetilmetsuximida (la metabolito activo de mesuximida ) es 1,95 ± 0,19 mmol/L para α 1 G, 1,82 ± 0,16 mmol/L para α 1 I y 3,0 ± 0,3 mmol/L para α 1 H. Se sugirió que el bloqueo de los canales abiertos es facilitado por la etosuximida que tapa físicamente los canales cuando la corriente fluye hacia adentro.

Estereoquímica

La etosuximida es un fármaco quiral con un estereocentro . Terapéuticamente se utiliza el racemato , una mezcla 1:1 de isómeros ( S ) y ( R ). [24]

sociedad y Cultura

Costo

En 2019, en los Estados Unidos existía la preocupación de que los fabricantes inflaran el precio de la etosuximida. [11] [25]

Disponibilidad

La disponibilidad de etosuximida es limitada en muchos países. [9] Se comercializó con los nombres comerciales Emeside y Zarontin. Sin embargo, se suspendió la producción de ambas preparaciones en cápsulas, quedando solo las preparaciones genéricas disponibles. Las cápsulas de Emeside fueron descontinuadas por su fabricante, Laboratories for Applied Biology, en 2005. [26] De manera similar, Pfizer suspendió las cápsulas de Zarontin en 2007. [27] Las preparaciones de jarabe de ambas marcas permanecieron disponibles.

Ver también

Referencias

  1. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diario Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  2. ↑ «Lista de medicamentos autorizados a nivel nacional» (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos.
  3. ^ Patsalos PN (noviembre de 2005). "Propiedades de los fármacos antiepilépticos en el tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáticas". Epilepsia . 46 Suplemento 9 (t9): 140–8. doi : 10.1111/j.1528-1167.2005.00326.x . PMID  16302888. S2CID  19462889.
  4. ^ abcdefgh "Etosuximida". La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2016 . Consultado el 8 de diciembre de 2016 .
  5. ^ ab Organización Mundial de la Salud (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). Formulario modelo de la OMS 2008 . Organización Mundial de la Salud. págs. 69, 74-75. hdl : 10665/44053 . ISBN 9789241547659.
  6. ^ Huguenard, John R. (marzo de 2002). "El bloqueo de los canales de Ca2+ tipo T es una acción importante de los fármacos antiausencia de succinimida". Corrientes de epilepsia . 2 (2): 49–52. doi :10.1046/j.1535-7597.2002.00019.x. PMC 320968 . PMID  15309165. 
  7. ^ "Drugs@FDA: medicamentos aprobados por la FDA". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . Consultado el 29 de diciembre de 2020 .
  8. ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21.ª lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . OMS/MVP/EMP/IAU/2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ ab Hempel, Georg (2019). Métodos de seguimiento terapéutico de fármacos, incluida la farmacogenética. Elsevier. pag. 241.ISBN​ 978-0-444-64067-3.
  10. ^ "El fiscal general Tong lidera una coalición de 44 estados en una demanda antimonopolio contra Teva Pharmaceuticals, otros 19 fabricantes de medicamentos genéricos y 15 personas que conspiran para fijar precios y asignar mercados para más de 100 medicamentos genéricos diferentes" (Comunicado de prensa). Oficina del Fiscal General del Estado de Connecticut. 12 de mayo de 2019 . Consultado el 5 de abril de 2020 .
  11. ^ ab "Los estados demandan a los fabricantes de medicamentos genéricos, alegando una conspiración para fijar precios". consumeraffairs.com . 14 de mayo de 2019 . Consultado el 5 de abril de 2020 .
  12. ^ Asociados farmacéuticos, incorporados (2000). "Etiqueta de aprobación de etosuximida" (PDF) . Historial de etiquetas y aprobaciones . Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos . Consultado el 5 de febrero de 2006 .
  13. ^ Katzung, B., ed. (2003). "Fármacos utilizados en convulsiones generalizadas". Farmacología básica y clínica (9ª ed.). Libros médicos de Lange/McGraw-Hill. ISBN 0071410929.
  14. ^ Burgués BF (diciembre de 1988). "Combinación de valproato y etosuximida: interacción antiepiléptica y neurotóxica". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 247 (3): 1128–32. PMID  3144596.
  15. ^ Coulter DA, Huguenard JR, Prince DA (marzo de 1989). "Los anticonvulsivos de pequeño mal específicos reducen las corrientes de calcio en las neuronas talámicas". Cartas de Neurociencia . 98 (1): 74–8. doi :10.1016/0304-3940(89)90376-5. PMID  2710401. S2CID  13413993.
  16. ^ Coulter DA, Huguenard JR, Prince DA (junio de 1989). "Caracterización de la reducción con etosuximida de la corriente de calcio de bajo umbral en neuronas talámicas". Anales de Neurología . 25 (6): 582–93. doi :10.1002/ana.410250610. PMID  2545161. S2CID  20670160.
  17. ^ Coulter DA, Huguenard JR, Prince DA (agosto de 1990). "Efectos diferenciales de anticonvulsivos y convulsivos de pequeño mal sobre las neuronas talámicas: reducción de la corriente de calcio". Revista británica de farmacología . 100 (4): 800–6. doi :10.1111/j.1476-5381.1990.tb14095.x. PMC 1917607 . PMID  2169941. 
  18. ^ Kostyuk PG, Molokanova EA, Pronchuk NF, Savchenko AN, Verkhratsky AN (diciembre de 1992). "Diferente acción de la etosuximida sobre las corrientes de calcio de umbral alto y bajo en neuronas sensoriales de rata". Neurociencia . 51 (4): 755–8. doi :10.1016/0306-4522(92)90515-4. PMID  1336826. S2CID  41451332.
  19. ^ Herrington J, Lingle CJ (julio de 1992). "Propiedades cinéticas y farmacológicas de la corriente de Ca2 + activada por bajo voltaje en células pituitarias clonales de rata (GH3)". Revista de Neurofisiología . 68 (1): 213–32. doi :10.1152/junio.1992.68.1.213. PMID  1325546.
  20. ^ Sayer RJ, Brown AM, Schwindt PC, Crill WE (mayo de 1993). "Corrientes de calcio en neuronas neocorticales humanas aisladas de forma aguda". Revista de Neurofisiología . 69 (5): 1596–606. doi :10.1152/junio.1993.69.5.1596. PMID  8389832.
  21. ^ Todorovic SM, Lingle CJ (enero de 1998). "Propiedades farmacológicas de la corriente de Ca2 + tipo T en neuronas sensoriales de ratas adultas: efectos de agentes anestésicos y anticonvulsivos". Revista de Neurofisiología . 79 (1): 240–52. doi :10.1152/junio.1998.79.1.240. PMID  9425195.
  22. ^ Leresche N, Parri HR, Erdemli G, Guyon A, Turner JP, Williams SR, et al. (Julio de 1998). "Sobre la acción del fármaco contra la ausencia etosuximida en el tálamo de ratas y gatos". La Revista de Neurociencia . 18 (13): 4842–53. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-13-04842.1998. PMC 6792570 . PMID  9634550. 
  23. ^ Gomora JC, Daud AN, Weiergräber M, Perez-Reyes E (noviembre de 2001). "Bloqueo de canales de calcio de tipo T humanos clonados mediante fármacos antiepilépticos succinimida". Farmacología molecular . 60 (5): 1121–32. doi : 10,1124/mol.60.5.1121. PMID  11641441. S2CID  7098669.
  24. ^ Rote Liste Service GmbH (Ed.): Rote Liste 2017 - Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Rote Liste Service GmbH, Fráncfort del Meno, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9 , pág.182. 
  25. ^ Personal, Noticias WMBF. "Carolina del Sur se suma a la demanda contra los fabricantes por supuesta conspiración para fijar los precios de los medicamentos recetados". wmbfnews.com . Consultado el 5 de abril de 2020 .
  26. ^ "Preocupación por la interrupción de la cápsula de etosuximida". Farmacia J. 275 : 539. 29 de octubre de 2005. Archivado desde el original el 13 de octubre de 2008 . Consultado el 31 de agosto de 2008 .(archivo de pago)
  27. ^ "Cápsulas de Zarontin discontinuadas". Archivado desde el original el 26 de junio de 2012 . Consultado el 24 de octubre de 2012 .