Las epilepsias mioclónicas progresivas ( PME ) son un grupo poco común de enfermedades neurodegenerativas hereditarias caracterizadas por mioclonías , resistencia al tratamiento y deterioro neurológico. [2] La causa de la PME depende en gran medida del tipo de PME. La mayoría de las PME son causadas por mutaciones mitocondriales autosómicas dominantes o recesivas. [2] La ubicación de la mutación también afecta la herencia y el tratamiento de la PME. El diagnóstico de PME es difícil debido a su heterogeneidad genética y a la falta de una mutación genética identificada en algunos pacientes. [3] El pronóstico depende en gran medida del empeoramiento de los síntomas y de la falta de respuesta al tratamiento. Actualmente no existe una cura para la PME y el tratamiento se centra en controlar las mioclonías y las convulsiones mediante medicación antiepiléptica (FAE). [3] [2]
La edad de aparición depende del PME específico, pero el PME puede afectar a personas de todas las edades. En la enfermedad de Unverricht-Lundborg (ULD), la edad de aparición es entre 6 y 15 años, mientras que en las lipofuscinosis ceroides neuronales en adultos (NCL en adultos) la edad de aparición puede llegar hasta los 30 años. [2]
Los síntomas a menudo incluyen mioclonías inducidas por acción o estímulos , convulsiones , neuropatía , deterioro cognitivo y descargas cerebrales con picos y ondas o sin ellas. [4] El pronóstico de las personas diagnosticadas con PME es malo. La persona a menudo depende de una silla de ruedas, entra en estado vegetativo debido a mioclonías y tiene una esperanza de vida más corta. [4] [3]
El síntoma más común de PME es el mioclono. [2] El mioclono puede ser fragmentado o multifocal y puede desencadenarse por la postura, acciones y estímulos externos como la luz, el sonido y el tacto. [2] El tipo de mioclono difiere entre los tipos de PME. Otros síntomas de PME incluyen crisis de ausencia generalizadas, tónicas clónicas , tónicas y atípicas. [4] En la enfermedad de Lafora las convulsiones son occipitales y la persona experimenta ceguera transitoria así como alucinaciones visuales . [4] [5] La persona también puede tener ausencias atípicas y convulsiones parciales atónicas y complejas. En la epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares ( MERRF ), la persona experimenta epilepsia generalizada junto con mioclono, debilidad y demencia . [4] [5]
A medida que la PME progresa, la capacidad neurológica disminuye y puede provocar miopatía , neuropatía , deterioro cognitivo, ataxia cerebelosa y demencia . [4] [2] Los diferentes síntomas en cada uno de los PME y entre individuos dificultan el diagnóstico. Por lo tanto, el diagnóstico de PME depende de la falta de respuesta a los fármacos y la terapia antiepilépticos, pero el diagnóstico de PME específico depende de pruebas genéticas , EEG (electroencefalografía), mediciones de enzimas y más. [4] [2] [3]
El diagnóstico de PME se basa en los signos y síntomas del individuo, así como en la falta de respuesta a los fármacos y la terapia antiepilépticos. [3] El apoyo adicional al diagnóstico incluye resultados de EEG, pruebas genéticas, pruebas enzimáticas y biopsias de piel y músculos. [2] La enfermedad de Gaucher se puede diagnosticar mediante pruebas enzimáticas, ya que es una enfermedad metabólica. [4] La enfermedad de Lafora se puede diagnosticar mediante biopsias de piel. [4] Mientras que el síndrome de insuficiencia renal mioclónica de acción (AMRF) solo se puede diagnosticar mediante una prueba genética. [4] El uso de EEG como forma de diagnóstico puede resultar difícil ya que los pacientes difieren en su neurofisiología. En la enfermedad de Lafora, los EEG pueden mostrar una actividad de fondo lenta o descargas focales, así como descargas epileptiformes. [3] En los EEG ULD se muestran descargas epileptiformes generalizadas y en los pacientes con MERRF se muestra una desaceleración de fondo. [2] Por lo tanto, el diagnóstico se realiza mejor utilizando una combinación de diferentes herramientas, como signos y síntomas, edad de aparición, EEG, pruebas genéticas, mediciones de enzimas y biopsia de piel y músculo . [4]
El componente principal que diferencia a la PME de otras formas de epilepsia es el deterioro progresivo y la resistencia al tratamiento. [2] Por lo tanto, en las primeras etapas de la PME, los síntomas y el EEG pueden aparecer como epilepsia generalizada , epilepsia mioclónica juvenil , epilepsia mioclónica infantil benigna y enfermedad de Huntington . [3] Es fundamental garantizar que el tratamiento inicial sea adecuado para medir cómo progresa la afección. El tratamiento incorrecto también puede dar lugar a un diagnóstico erróneo de PME. [2] [3]
No existe cura para la PME. En cambio, se hacen esfuerzos para controlar los síntomas, específicamente las mioclonías y las convulsiones, ya que pueden causar un daño importante al individuo. [2] Sin embargo, tratar los síntomas con fármacos antiepilépticos puede ser difícil porque las personas con PME pueden volverse resistentes. Algunos fármacos antiepilépticos utilizados en el tratamiento son el ácido valproico , las benzodiazepinas , el fehobarbital , el piracetam , la zonisamida , el clonazepam y el levetiracetam . Es importante señalar que algunos fármacos antiepilépticos pueden empeorar los síntomas, como la vigabatrina , la carbamazepina, la fenitoína y la gabapentina . [2] [3] Clonazepam es actualmente el único fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento en monoterapia de las convulsiones mioclónicas. [3] Otros tratamientos que se han utilizado en pacientes con PME son la estimulación cerebral profunda , la estimulación del nervio vago y la dieta, pero no se ha demostrado que mejoren las convulsiones. [2] [3]
El pronóstico de la PME depende en última instancia del tipo de PME. En la enfermedad del cuerpo de Lafora el deterioro neurológico progresa hasta provocar un estado vegetativo y la muerte a los 10 años del diagnóstico. [4] Debido a la investigación y los avances en la medicación antiepiléptica, las personas con ULD pueden vivir hasta 60 años. [2] Sin embargo, las mioclonías graves pueden provocar lesiones al caerse y depender de una silla de ruedas. [2]
Debido a que la PME es tan rara, es difícil realizar estudios específicamente doble ciego utilizados para probar diferentes fármacos antiepilépticos. La amplia gama de síntomas, incluidos los diferentes EEG, dificulta el estudio de los efectos de los FAE. [4] En ULD, se han utilizado estrategias terapéuticas de oligonucleótidos para reemplazar los efectos genéticos, mientras que en la sialidosis se ha estudiado la terapia de reemplazo enzimático en modelos de ratón . [6] En la enfermedad de Lafora, la Comisión Europea ha aprobado el tratamiento con metformina . [6] En MERRF se han identificado proteínas bacterianas en el tratamiento de enfermedades mitocondriales , pero se necesitan más estudios. [6]
El primer caso de mioclono y su relación con la epilepsia fue en 1822 por Prichard. [7] Lundborg fue el primero en nombrar epilepsia mioclónica progresiva en 1903 debido a su estudio de varias familias suecas, así como a la investigación realizada por Heinrich Unverricht en 1891. [7] Sin embargo, la ULD no fue reconocida como una enfermedad hasta un siglo después debido a la rareza de la enfermedad. [7] En 1911, Lafora identificó los cuerpos de Lafora, pero se cree que son parte de la ULD. La genética de Lafora no se describió hasta 1995. [7]
Varias condiciones pueden causar epilepsia mioclónica progresiva.
Esta enfermedad se manifiesta entre los seis y los dieciséis años y es más frecuente en Escandinavia y los países bálticos. El mioclono empeora gradualmente y es menos susceptible a la medicación. El deterioro cognitivo es lento y a veces leve. Los pacientes normalmente no viven más allá de la mediana edad, pero hay excepciones. Se sabe que la fenitoína , un anticonvulsivo antiguo y de uso común, exacerba gravemente la afección. Tiene herencia autosómica recesiva y está causada por una mutación en el gen de la cistatina B (EPM1) en el cromosoma 21q22.3, que fue descubierta en 1996.
Se ha descrito como el tipo menos grave de PME. [9]
El inicio de esta enfermedad puede ocurrir en cualquier momento y la gravedad y progresión son variadas. Las convulsiones tónico-clónicas y la demencia son menos evidentes que con otras formas de PME. La causa es una mutación del ADN mitocondrial, por lo que la mayoría de los casos familiares se transmiten de la madre. Una biopsia del músculo esquelético mostrará fibras rojas irregulares, de ahí el nombre.
Esta enfermedad suele comenzar entre seis y diecinueve años después de un desarrollo aparentemente normal y generalmente provoca la muerte en un plazo de diez años. Se caracteriza por la presencia de cuerpos de Lafora (inclusiones de poliglucosano) en neuronas y otros tejidos corporales. Las convulsiones generalizadas suelen controlarse bien con anticonvulsivos, pero el mioclono pronto resulta refractario al tratamiento. Al cabo de un par de años, se necesita una silla de ruedas para la locomoción y, al cabo de cinco a diez años, la persona queda confinada a la cama y, a menudo, alimentada por sonda. El ácido valproico y la zonisamida son anticonvulsivos de primera elección y la dieta cetogénica puede resultar útil. El responsable es un defecto genético autosómico recesivo, que se ha atribuido a dos genes. El gen EPM2A en el cromosoma 6q24 fue descubierto en 1998 y codifica la proteína laforina . Es responsable del 80% de los casos. El gen EPM2B en el cromosoma 6p22.3 fue descubierto en 2003 y codifica la proteína malina. Puede haber un tercer gen de locus desconocido.
Existen varias formas de estos trastornos, cada una con su propia causa genética y variación geográfica, que conducen a la acumulación de lipopigmentos ( lipofuscina ) en los tejidos del cuerpo y se heredan de forma autosómica recesiva. El inicio y los síntomas varían según la forma particular, pero la muerte suele ocurrir entre cinco y quince años.
Se trata de un trastorno autosómico recesivo en el que el organismo tiene una deficiencia de α- neuraminidasa .
MEAK es una forma de epilepsia mioclónica progresiva que normalmente comienza entre los 3 y los 15 años (el promedio de aparición es de 10 años). Los primeros síntomas pueden incluir ataxia y mioclono (inestabilidad y dificultad para coordinar los movimientos), junto con convulsiones tónico-clónicas generalizadas ("gran mal"). Las personas con MEAK normalmente no experimentan retrasos en el desarrollo. Los síntomas son progresivos y las personas con MEAK a menudo necesitan usar una silla de ruedas al final de la adolescencia debido a dificultades de movimiento y mioclonías. Muchas personas con MEAK informan una mejoría temporal de los síntomas cuando tienen fiebre alta. Las convulsiones pueden volverse menos frecuentes en la edad adulta, pero otras complicaciones neurológicas, como mioclonías, ataxia y temblores, pueden empeorar. La epilepsia mioclónica y la ataxia debida a la mutación del canal de potasio (K+) (MEAK) son causadas por una variante patogénica específica ("mutación") en KCNC1 ( c. 959 G>A; p.Arg320His). La encefalopatía epiléptica y del desarrollo relacionada con KCNC1 se asocia con otras variantes patogénicas en KCNC1. En la mayoría de las personas con trastornos relacionados con KCNC1, la variante patógena de KCNC1 se produjo de forma espontánea (de novo) y no se heredó de ninguno de los padres.
La PME representa menos del 1% de los casos de epilepsia en centros especializados. [ cita necesaria ] Se desconoce la incidencia y prevalencia de PME, pero existen considerables variaciones geográficas y étnicas entre los trastornos genéticos específicos. Una de las causas, la enfermedad de Unverricht Lundborg , tiene una incidencia de al menos 1:20.000 en Finlandia. [10]