La enfermedad de Unverricht-Lundborg (abreviada ULD o EPM1 ) es la forma más común de un grupo poco común de trastornos genéticos de la epilepsia llamados epilepsias mioclonías progresivas . [1] Es causada por una mutación en el gen de la cistatina B (CSTB). [2] La enfermedad lleva el nombre de Heinrich Unverricht , quien la describió por primera vez en 1891, [3] [4] y Herman Bernhard Lundborg , quien la investigó con mayor detalle en 1901 [5] y 1903. [6] Aparición de ULD en niños entre 6 y 16 años; no se conocen casos en los que la persona tuviera más de 18 años. [7] La mayoría de los casos se originan en la región báltica de Europa, aunque muchos se han informado en países del Mediterráneo. [2]
El inicio de la enfermedad se caracteriza por sacudidas mioclónicas y convulsiones tónico-clónicas . [7] Los primeros casos a menudo resultaron en la necesidad de una silla de ruedas y la muerte antes de los 24 años, [8] pero nuevos tratamientos y medicamentos han aumentado la esperanza de vida de las personas con ULD, en algunos casos incluso cerca de la de un individuo no afectado. . [7]
Los pacientes con enfermedad de Unverricht-Lundborg presentan espasmos mioclónicos y convulsiones tónico-clónicas a una edad temprana, entre los 6 y los 16 años. Las sacudidas mioclónicas ocurren en los músculos de los brazos y piernas más cercanos al torso y se desencadenan debido a una variedad de estímulos externos comunes. [7] Las convulsiones comienzan a una edad promedio de 10,8 años, y las mioclonías comienzan alrededor de los 12,1 años. [8] Actualmente no es posible diagnosticarla sin una prueba genética y, dado que los primeros síntomas son generales, a menudo se confunde con otra epilepsia más común, en muchos casos la epilepsia mioclónica juvenil (EMJ). [7] Estos episodios de mioclono pueden ser causados por el esfuerzo físico, el estrés, la luz u otros estímulos. Dentro de 5 a 10 años, estos episodios pueden aumentar en gravedad hasta el punto de interferir con actividades cotidianas como caminar. Las personas con enfermedad de Unverricht-Lundborg también suelen experimentar convulsiones que implican rigidez muscular, convulsiones y pérdida del conocimiento; estos también pueden aumentar en frecuencia a medida que avanza la enfermedad, pero pueden controlarse con tratamiento. Después de varios años, estas convulsiones pueden estabilizarse o disminuir en frecuencia. Con el tiempo, las personas con enfermedad de Unverricht-Lundborg pueden desarrollar ataxia, temblor intencional, disartria, depresión y un deterioro lento y leve del funcionamiento intelectual. [9]
Se conoce la causa genética de la ULD, pero la investigación ha llevado a nuevas áreas de estudio que pueden conducir a un mayor conocimiento sobre las causas de la ULD. [ cita necesaria ]
Se sabe que la causa de la ULD es una mutación del gen que produce cistatina B. [2] La enfermedad es autosómica recesiva , por lo que ambos padres de un individuo deben ser portadores del gen recesivo CSTB para que el individuo lo herede, y para Para que un individuo muestre síntomas de ULD, debe tener ambos genes CSTB recesivos. [2] Los hermanos de personas afectadas que solo tienen un gen recesivo han sido monitoreados y generalmente no muestran signos de ULD, aunque en algunos casos pueden presentarse síntomas leves. [10]
Una nueva investigación muestra que la cistatina B puede no ser el único factor implicado en la enfermedad de Unverricht-Lundborg. En un estudio, se determinó que los pacientes con ULD tenían más receptores de dopamina en ciertas áreas del cerebro que los individuos no afectados. [11] Los investigadores optaron por investigar los receptores de dopamina porque se sabe que son un factor en las mioclonías, que son una parte importante de los síntomas de la ULD. Los resultados de este estudio indican que la causa de la ULD puede ser más compleja de lo que se piensa actualmente. [ cita necesaria ]
Si bien se conoce la causa genética de la enfermedad de Unverricht-Lundborg, no se conoce completamente el mecanismo por el cual actúa. La investigación actual ha proporcionado resultados prometedores que pueden conducir a la confirmación del mecanismo. Esta investigación se ha realizado en ratones a los que se les ha eliminado el gen que produce cistatina B, para proporcionar un conjunto similar de síntomas a las personas con ULD. [12] El mecanismo actualmente respaldado por la investigación es muy similar a otra teoría de la progresión de la epilepsia conocida como kindling . [13]
La investigación actual vincula la cistatina B con la producción de neuronas inhibidoras conocidas como neuronas GABAérgicas . Se ha demostrado que la falta de cistatina B debido a una mutación del gen CSTB provoca una disminución del número de neuronas inhibidoras, y esta falta de inhibición hace que las células del cerebro, especialmente las del hipocampo , sean más excitables. Se plantea la hipótesis de que este aumento de la excitabilidad es lo que causa las sacudidas mioclónicas y las convulsiones tónico-clónicas en pacientes con ULD. [12]
La investigación también proporciona evidencia que respalda la idea de que la cistatina B puede ser un tipo de molécula "protectora" en el cerebro. Normalmente, tras una convulsión, la presencia de cistatina B evita que las neuronas mueran debido a los niveles tóxicos de neurotransmisores . Los estudios sugieren que la ausencia de cistatina B provoca la muerte de las neuronas afectadas, lo que provoca daños en una parte del cerebro. Este daño, junto con el aumento de la excitabilidad de las células, provoca más daño, que es lo que hace que la enfermedad de Unverricht-Lundborg sea progresiva. [12]
El único método disponible actualmente para diagnosticar la enfermedad de Unverricht-Lundborg es una prueba genética para verificar la presencia del gen de la cistatina B mutado. Si este gen está presente en un individuo sospechoso de tener la enfermedad, se puede confirmar. Sin embargo, las pruebas genéticas de este tipo son prohibitivamente caras de realizar, especialmente debido a la rareza de la ULD. [13] Los primeros síntomas de la ULD son generales y en muchos casos similares a otras epilepsias más comunes, como la epilepsia mioclónica juvenil. [7] Por estas razones, la ULD es generalmente una de las últimas opciones que los médicos exploran cuando buscan diagnosticar a los pacientes que presentan sus síntomas. En la mayoría de los casos, un diagnóstico erróneo no es perjudicial para el paciente, porque muchos de los mismos medicamentos se usan para tratar tanto la ULD como cualquier tipo de epilepsia que se le haya diagnosticado erróneamente al paciente. Sin embargo, existen algunos medicamentos para la epilepsia que aumentan la incidencia de convulsiones y espasmos mioclónicos en pacientes con ULD, lo que puede provocar un aumento en la velocidad de progresión, incluidos fenitoína , fosfenitoína , bloqueadores de los canales de sodio , fármacos GABAérgicos , gabapentina y pregabalina . [7]
Actualmente se están explorando otros métodos para diagnosticar la enfermedad de Unverricht-Lundborg. Si bien el electroencefalograma (EEG) es útil para identificar o diagnosticar otras formas de epilepsia, actualmente se sabe que la ubicación de las convulsiones en la ULD está generalizada en todo el cerebro. Sin una región específica para identificar, es difícil distinguir con precisión una lectura de EEG de un individuo con ULD de un individuo con otro tipo de epilepsia caracterizada por convulsiones cerebrales generalizadas. Sin embargo, con investigaciones recientes que relacionan el daño cerebral ULD con el hipocampo, [12] la utilidad del EEG como herramienta de diagnóstico puede aumentar.
La resonancia magnética (MRI) también se utiliza a menudo durante el diagnóstico de pacientes con epilepsia. Si bien las resonancias magnéticas tomadas durante el inicio de la enfermedad son generalmente similares a las de personas sin ULD, las resonancias magnéticas tomadas una vez que la enfermedad ha progresado muestran daños característicos [7]
Si bien la ULD es una enfermedad rara, la falta de casos bien definidos para estudiar y la dificultad para confirmar el diagnóstico proporcionan pruebas sólidas de que es probable que esta enfermedad esté infradiagnosticada. [2]
La enfermedad de Unverricht-Lundborg también se conoce como EPM1, ya que es una forma de epilepsia mioclónica progresiva (PME). Otras epilepsias mioclónicas progresivas incluyen epilepsia mioclónica y fibras rojas irregulares (síndrome MERRF) , enfermedad de Lafora (EPM2a o EMP2b) , lipofuscinosis ceroide neuronal (NCL) y sialidosis . Las epilepsias mioclónicas progresivas generalmente constituyen sólo un pequeño porcentaje de los casos de epilepsia observados, y la ULD es la forma más común. Si bien la ULD puede provocar una muerte prematura, se considera la forma menos grave de epilepsia mioclónica progresiva. [ cita necesaria ]
Si bien actualmente no existe una cura para reparar el gen CSTB mutado, varios medicamentos antiepilépticos son eficaces para reducir las convulsiones y ayudar a los pacientes con ULD a controlar los síntomas. Además, se están realizando nuevas investigaciones para examinar la eficacia de otro tipo de tratamientos. [ cita necesaria ]
El ácido valproico es el fármaco de primera elección para reducir las convulsiones generalizadas y las mioclonías . El levetiracetam también es eficaz tanto para las convulsiones generalizadas como para las mioclonías. El clonazepam y el piracetam en dosis altas pueden aliviar las mioclonías. La fenitoína puede empeorar las convulsiones y acelerar la neurodegeneración ; carbamazepina , oxcarbazepina , tiagabina , vigabatrina , gabapentina y pregabalina pueden empeorar las mioclonías y las convulsiones mioclónicas . [14] Otros medicamentos comunes para tratar la ULD incluyen topiramato y zonisamida . Si un individuo con enfermedad de Unverricht-Lundborg es particularmente sensible a cierto tipo de estímulo, también es beneficioso reducir la exposición del paciente a ese estímulo para reducir la probabilidad de sufrir convulsiones. [7] Dado que el ULD es progresivo y es posible que no mejore con el tiempo, la depresión se ha documentado en muchos casos, por lo que brindar un fuerte grupo de apoyo de amigos, familiares e incluso otras personas con ULD es muy beneficioso. [8]
Para los primeros pacientes con enfermedad de Unverricht-Lundborg, la enfermedad comenzaría a progresar temprano y la falta de un tratamiento eficaz significaría una progresión rápida. En muchos casos, el paciente necesitaría una silla de ruedas para moverse y moriría a una edad temprana. [8]
Sin embargo, un mayor conocimiento sobre la enfermedad y un mejor tratamiento y medicación han llevado a una mejora espectacular en el pronóstico de las personas con ULD. Los fármacos antiepilépticos reducen la aparición de convulsiones y mioclonías, lo que conduce a una disminución del daño causado en el cerebro por las convulsiones y en el cuerpo por las caídas resultantes de las convulsiones. Como resultado, las personas con enfermedad de Unverricht-Lundborg ahora tienen muchas menos probabilidades de terminar en una silla de ruedas, lo que elimina la posibilidad de sufrir complicaciones por ser un usuario de silla de ruedas. [13] Todos estos factores han aumentado las perspectivas de los pacientes. Debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad, la depresión es frecuente, [8] pero el apoyo de familiares y amigos, así como un tratamiento adecuado, pueden ayudar. Si bien los primeros pacientes con ULD tenían una esperanza de vida de alrededor de 24 años, [8] recientemente se han informado casos de personas que vivieron hasta edades casi normales. [7]
El único país donde se ha notificado una incidencia de la enfermedad de Unverricht-Lundborg es Finlandia, donde se informa que ocurre en 4 de cada 100 000 personas. [7] Sin embargo, la ULD solo se ha definido bien recientemente y es probable que todavía esté infradiagnosticada, [2] por lo que la incidencia real puede ser diferente de la que se conoce actualmente. Otros países con casos conocidos incluyen países de la región mediterránea, incluidos Italia, Francia, Túnez, Argelia y Marruecos, seguidos por la República Checa [7] y los Estados Unidos.
La enfermedad de Unverricht-Lundborg se conoció por primera vez como una de dos enfermedades diferentes, según la ubicación del individuo que la padecía: mioclono báltico o mioclono mediterráneo. [7] El motivo de los diferentes nombres fue en parte regional, pero también porque el pronóstico de la enfermedad era diferente para cada individuo debido a la forma en que se trataba en esa región. Finalmente, se descubrió que ambas eran la misma enfermedad, ULD. [ cita necesaria ]
Recientemente se han realizado muchos estudios para investigar la causa, el mecanismo y la base química de la enfermedad de Unverricht-Lundborg.
Un estudio reciente ha intentado describir el comportamiento de la cistatina B normal y mutada tal como se expresa en el cuerpo. Los resultados muestran que la cistatina B tiene una estructura polimérica y que es probable que la forma mutada de cistatina B, que está presente en pacientes con enfermedad de Unverricht-Lundborg, atraiga otras moléculas de cistatina B y forme grupos de la molécula. Los investigadores sugieren que esta acción coagulante de las moléculas de cistatina B puede ser uno de los factores que causan la progresión de la ULD. [15]
En humanos, se sabe generalmente que, a menos que un paciente tenga ambos genes CSTB recesivos (son homocigotos recesivos), no expresarán síntomas de ULD. Un estudio reciente ha intentado caracterizar los efectos, si los hay, observados en ratones que portan solo un gen CSTB recesivo (son heterocigotos ). Los investigadores analizaron ratones normales y heterocigotos haciéndoles realizar diversas tareas. El estudio encontró que los ratones heterocigotos se desempeñaron de manera similar a los ratones normales cuando se inició la tarea, pero a medida que la tarea continuó o se volvió más compleja, tenían más probabilidades de fallar. Si bien los resultados para los ratones heterocigotos no fueron notablemente diferentes de los de los ratones normales, sí indican que portar solo un gen CSTB recesivo puede tener efectos adversos, al menos en ratones. [10]
Actualmente, la electroencefalografía (EEG) no es muy eficaz como herramienta de diagnóstico de la enfermedad de Unverricht-Lundborg. En cambio, este estudio busca caracterizar el cambio en el EEG de pacientes con ULD a medida que avanza la enfermedad. Los investigadores estudiaron a veinticinco pacientes con ULD y controlaron su EEG a lo largo del tiempo. Los resultados muestran que ciertas ondas cerebrales que están presentes al comienzo de la progresión de la ULD y que también están presentes en individuos no afectados, incluidas las descargas espontáneas generalizadas de picos o polipicos y la respuesta fotoparoxística, tienden a disminuir después de 10 a 15 años. [dieciséis]