La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ( CMT ) es una neuropatía motora y sensorial hereditaria del sistema nervioso periférico caracterizada por la pérdida progresiva de tejido muscular y de la sensación táctil en varias partes del cuerpo. Esta enfermedad es el trastorno neurológico hereditario más común y afecta aproximadamente a una de cada 2500 personas. [3] [4] Lleva el nombre de quienes lo describieron clásicamente: el francés Jean-Martin Charcot (1825–1893), su alumno Pierre Marie (1853–1940), [5] y el británico Howard Henry Tooth (1856– 1925). [6] [7]
No existe una cura conocida. El cuidado se centra en mantener la función. La CMT se clasificaba anteriormente como un subtipo de distrofia muscular . [3]
Los síntomas de la CMT generalmente comienzan en la primera infancia o en la edad adulta temprana, pero pueden comenzar más tarde. Algunas personas no experimentan síntomas hasta los 30 o 40 años. Por lo general, el síntoma inicial es pie caído o arcos altos al principio del curso de la enfermedad. Esto puede ir acompañado del dedo en martillo , donde los dedos de los pies siempre están curvados. El desgaste del tejido muscular de las partes inferiores de las piernas puede dar lugar a una apariencia de "pata de cigüeña" o de "botella de champán invertida". En muchas personas se produce debilidad en las manos y antebrazos a medida que avanza la enfermedad. [8]
La pérdida de la sensación táctil en los pies, los tobillos y las piernas, así como en las manos, las muñecas y los brazos, ocurre en varios tipos de la enfermedad. Las formas de aparición temprana y tardía ocurren con contracciones musculares espasmódicas dolorosas "intermitentes" que pueden ser incapacitantes cuando la enfermedad se activa. Los pies con arco alto ( pie cavo ) o pies con arco plano ( pie plano ) se asocian clásicamente con este trastorno. [9] Los nervios sensoriales y propioceptivos de las manos y los pies a menudo resultan dañados, mientras que los nervios del dolor amielínicos quedan intactos. El uso excesivo de una mano o extremidad afectada puede activar síntomas que incluyen entumecimiento, espasmos y calambres dolorosos. [8]
Los síntomas y la progresión de la enfermedad pueden variar. El rechinar involuntario de los dientes y el entrecerrar los ojos son frecuentes y, a menudo, pasan desapercibidos para la persona afectada. En algunos, la respiración puede verse afectada, al igual que la audición, la visión y los músculos del cuello y los hombros. La escoliosis es común y provoca encorvamiento y pérdida de altura. Las cavidades de la cadera pueden estar malformadas. Los problemas gastrointestinales pueden ser parte de la CMT, [10] [11] al igual que la dificultad para masticar, tragar y hablar (debido a la atrofia de las cuerdas vocales ). [12] Se puede desarrollar un temblor a medida que los músculos se desgastan. Se sabe que el embarazo exacerba la CMT, así como el estrés emocional severo. Los pacientes con CMT deben evitar períodos de inmovilidad prolongada, como cuando se recuperan de una lesión secundaria, ya que los períodos prolongados de movilidad limitada pueden acelerar drásticamente los síntomas de CMT. [13]
El dolor debido a cambios posturales, deformaciones esqueléticas, fatiga muscular y calambres es bastante común en personas con CMT. Puede mitigarse o tratarse mediante fisioterapia, cirugías y dispositivos correctivos o de asistencia. También pueden ser necesarios medicamentos analgésicos si otras terapias no alivian el dolor. [14] El dolor neuropático es a menudo un síntoma de CMT, aunque, al igual que otros síntomas de CMT, su presencia y gravedad varían de un caso a otro. Para algunas personas, el dolor puede ser entre significativo e intenso e interferir con las actividades de la vida diaria. Sin embargo, no todas las personas con CMT experimentan dolor. Cuando el dolor neuropático está presente como síntoma de CMT, es comparable al observado en otras neuropatías periféricas , así como a la neuralgia posherpética y al síndrome de dolor regional complejo , entre otras enfermedades. [15]
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es causada por mutaciones genéticas que provocan defectos en las proteínas neuronales. Las señales nerviosas son conducidas por un axón envuelto en una vaina de mielina . La mayoría de las mutaciones en CMT afectan la vaina de mielina, pero algunas afectan el axón. [dieciséis]
La CMT es una enfermedad heterogénea y las mutaciones relacionadas con ella pueden ocurrir en varios genes diferentes. [17] Según el gen afectado, la CMT se clasifica en varios tipos y subtipos. [18]
La causa más común de CMT (70-80% de los casos) es la duplicación de una gran región en el brazo corto del cromosoma 17 que incluye el gen PMP22 . [19]
Algunas mutaciones afectan al gen MFN2 , en el cromosoma 1 , que codifica una proteína mitocondrial. La mutación MFN2 hace que las mitocondrias formen grandes grupos o coágulos que no pueden viajar por el axón hacia las sinapsis . Esto impide que las sinapsis funcionen. [20]
La CMT también puede producirse mediante mutaciones ligadas al cromosoma X y se denomina CMT ligada al cromosoma X (CMTX). En CMTX, las conexiones mutadas crean uniones comunicantes no funcionales que interrumpen el intercambio molecular y el transporte de señales. [21] [22] [23]
La mutación puede aparecer en el gen GJB1 que codifica la proteína conexina 32 , una proteína de unión comunicante expresada en las células de Schwann. Debido a que esta proteína también está presente en los oligodendrocitos , puede aparecer desmielinización en el SNC. [24]
Las células de Schwann crean la vaina de mielina envolviendo su membrana plasmática alrededor del axón. [21]
Las neuronas, las células de Schwann y los fibroblastos trabajan juntos para crear un nervio funcional. Las células de Schwann y las neuronas intercambian señales moleculares mediante uniones comunicantes que regulan la supervivencia y la diferenciación. [ cita necesaria ]
La desmielinización de las células de Schwann provoca una estructura y función axónicas anormales. Pueden causar degeneración de los axones o simplemente pueden causar un mal funcionamiento de los axones. [3]
La vaina de mielina permite que las células nerviosas conduzcan señales más rápido. Cuando la vaina de mielina está dañada, las señales nerviosas son más lentas y esto se puede medir mediante una prueba neurológica común, la electromiografía . Sin embargo, cuando el axón está dañado, esto da como resultado un potencial de acción muscular compuesto reducido . [25]
Neuropatía axonal relacionada con GARS1
Los tipos de CMT2 suelen denominarse neuropatías axonales debido a la degeneración axonal observada. Los tipos CMT2 son el resultado de un daño a los axones nerviosos en lugar de un daño a la vaina de mielina (como es el caso de CMT1). Los axones dañados provocan una transmisión más lenta de señales a los músculos y al cerebro, lo que provoca síntomas que incluyen atrofia muscular, debilidad, disminución de la sensibilidad y deformidad del pie. Los síntomas de los tipos CMT2 generalmente aparecen entre las edades de 5 y 25 años. [26] CMT2D es una de las 31 formas Charcot-Marie-Tooth tipo 2 1 y solo se diagnostica si hay déficits sensoriales (como pérdida de sensación debido a la degradación de los órganos sensoriales). axones) se observan junto con déficits motores; de lo contrario, se diagnostica neuropatía motora hereditaria distal tipo V. Se desconoce por qué la participación sensorial es tan variada entre los pacientes con neuropatía GARS1. [27] Los síntomas de CMT2D incluyen deformidad del pie, debilidad y calambres musculares, reflejos comprometidos, pérdida de sensación y atrofia muscular y son similares a los síntomas de otros tipos de CMT1 y CMT2. Los síntomas y la gravedad varían de un paciente a otro. [28]
Los ratones se utilizan a menudo para modelar CMT2D y normalmente demuestran una función neuromuscular aberrante en la unión neuromuscular (NMJ). [29] [30] [31] La unión neuromuscular es anormal en ratones CMT2D, y los sujetos muestran degeneración de la unión neuromuscular en los músculos posteriores. Los ganglios de la raíz dorsal (DRG) también se ven afectados por el destino aberrante de las neuronas sensoriales, lo que significa que los destinos de las células de las neuronas sensoriales están determinados de manera anormal. Los ratones CMT2D tienen menos neuronas propioceptivas y mecanosensibles , pero tienen más neuronas nociceptivas , posiblemente debido a que el GlyRS mutante interactúa de manera aberrante con la región extracelular de los receptores quinasa del receptor de tropomiosina, o Trk. [32] Los receptores Trk son cruciales para la supervivencia y el desarrollo de las neuronas sensoriales; cuando se interrumpe, el desarrollo y la supervivencia de los nervios también se ven afectados, lo que posiblemente provoque recuentos anormales de neuronas sensoriales observados en ratones CMT2D. [27]
CMT2D es el resultado de mutaciones autosómicas dominantes en el gen GARS1 humano ubicado en 7p14.3 [33] y se cree que es causada por mutaciones sin sentido de ganancia de función aberrantes . [27] El gen GARS1 es un gen codificador de proteínas responsable de la codificación de la glicil-ARNt sintetasa (GlyRS). La glicil-ARNt sintetasa es una aminoacil-ARNt sintetasa de clase II y actúa como catalizador para la síntesis de glicil-ARNt uniendo covalentemente aminoácidos con sus correspondientes ARNt afines para la traducción de proteínas . La glicil-ARNt sintetasa es parte integral de la traducción de proteínas y une la glicina a su ARNt afín. [34]
Se han encontrado muchas mutaciones diferentes en pacientes con CMT2D y aún no está claro cómo las mutaciones en GARS1 causan CMT2D. Sin embargo, se cree que la glicil-ARNt sintetasa mutante (GlyRS) interfiere con los receptores transmembrana, causando enfermedades motoras [35] [36] y que las mutaciones en el gen podrían alterar la capacidad de GlyRS para interactuar con su ARN afín, interrumpiendo la producción de proteínas. . Las mutaciones GARS1 presentes en CMT2D provocan una cantidad deficiente de glicil-tRNA en las células, impidiendo la fase de elongación de la síntesis de proteínas . Debido a que el alargamiento es un paso clave en la producción de proteínas, los ribosomas no pueden continuar la síntesis de proteínas en los sitios de glicina. Las mutaciones de GARS1 también detienen el inicio de la traducción. La falla en la adición de glicina provoca una respuesta de estrés que detiene aún más la producción de proteínas, impidiendo el inicio de la traducción. Al detener el alargamiento y el inicio de la traducción, las mutaciones CMT2D en el gen GARS1 causan represión traduccional, lo que significa que se inhibe la traducción general. [37]
La neuropatía axonal asociada a GARS1 es progresiva , lo que significa que empeora con el tiempo. Se cree que mecanismos desconocidos causan la neurodegeneración crónica resultante de la GlyRS aberrante; sin embargo, una teoría sobre la enfermedad es la deficiencia de VEGF. La GlysRS mutante interfiere con los receptores transmembrana neuronales, incluida la neuropilina 1 (Nrp1) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , provocando neuropatía. [36] Las mutaciones GARS-CMT2D alteran GlyRS y le permiten unirse al receptor Nrp1, interfiriendo con la unión normal de Nrp1 a VEGF. Si bien la expresión mejorada de VEGF mejora la función motora, la expresión reducida de Nrp1 empeora la CMT2D; Debido a que Nrp1 se une a GlyRS mutante en individuos GARS1-CMT2D mutantes, la expresión de Nrp1 se reduce, lo que a su vez empeora la función motora. Los ratones con VEGF deficiente demuestran enfermedad de la neurona motora con el tiempo. Por lo tanto, se considera que la vía VEGF/Nrp1 es objetivo para el tratamiento de CMT2D. [26]
La CMT se puede diagnosticar mediante tres formas diferentes de pruebas: medición de la velocidad de los impulsos nerviosos ( estudios de conducción nerviosa ), una biopsia del nervio y pruebas de ADN. Las pruebas de ADN pueden dar un diagnóstico definitivo, pero no se conocen todos los marcadores genéticos de la CMT. La CMT se nota más por primera vez cuando alguien desarrolla debilidad en la parte inferior de la pierna, como pie caído o deformidades en el pie, incluidos dedos en martillo y arcos altos, pero los signos por sí solos no conducen al diagnóstico. Los pacientes deben ser remitidos a un médico especializado en neurología o medicina de rehabilitación. Para ver signos de debilidad muscular, el neurólogo puede pedir a los pacientes que caminen sobre los talones o que muevan parte de la pierna contra una fuerza opuesta. Para identificar la pérdida sensorial, el neurólogo examina los reflejos tendinosos profundos, como el reflejo rotuliano, que están reducidos o ausentes en la CMT. El médico también puede preguntar los antecedentes familiares del paciente, ya que la CMT es hereditaria. La falta de antecedentes familiares no descarta la CMT, pero es útil para descartar otras causas de neuropatía, como la diabetes o la exposición a ciertas sustancias químicas o medicamentos. [38]
En 2010, la CMT fue una de las primeras enfermedades en las que la causa genética de la enfermedad de un paciente en particular se determinó con precisión mediante la secuenciación del genoma completo de un individuo afectado. Esto fue hecho por los científicos empleados por la Asociación Charcot Marie Tooth (CMTA). [39] [18] Se identificaron dos mutaciones en un gen, SH3TC2 , que se sabe causa CMT. Luego, los investigadores compararon el genoma del paciente afectado con los genomas de la madre, el padre y siete hermanos del paciente con y sin la enfermedad. La madre y el padre tenían cada uno una copia normal y una mutante de este gen, y tenían síntomas leves o ningún síntoma. La descendencia que heredó dos genes mutantes presentó plenamente la enfermedad. [18]
El ciclo constante de desmielinización y remielinización , que ocurre en la CMT, puede conducir a la formación de capas de mielina alrededor de algunos nervios, denominadas "bulbo de cebolla". Estos también se observan en la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica . [40] Los músculos muestran agrupación de tipos de fibras, un hallazgo igualmente inespecífico que indica un ciclo de denervación / reinervación . Normalmente, las fibras musculares tipo I y tipo II muestran una distribución aleatoria en forma de tablero de ajedrez. Sin embargo, cuando se produce la reinervación, el grupo de fibras asociadas a un nervio son del mismo tipo. El estándar para indicar el tipo de fibra es la adenosina trifosfatasa histoenzimática (ATPasa a pH 9,4). [41]
A menudo, el objetivo más importante para los pacientes con CMT es mantener el movimiento, la fuerza muscular y la flexibilidad. Por lo tanto, se recomienda un enfoque de equipo interprofesional con terapia ocupacional (OT), fisioterapia (PT), ortesista, podólogo y/o cirujano ortopédico. [8] La fisioterapia generalmente se centra en el entrenamiento de fuerza muscular, el estiramiento muscular y el ejercicio aeróbico, mientras que la OT puede brindar educación sobre estrategias de conservación de energía y actividades de la vida diaria. La fisioterapia debe participar en el diseño de un programa de ejercicios que se ajuste a las fortalezas y flexibilidad personales de una persona. Los aparatos ortopédicos también se pueden utilizar para corregir los problemas causados por la CMT. Un ortesista puede tratar las anomalías de la marcha prescribiendo el uso de aparatos ortopédicos . [ cita necesaria ]
El calzado adecuado también es muy importante para las personas con CMT, pero a menudo tienen dificultades para encontrar zapatos que les queden bien debido a sus pies arqueados y dedos en martillo. Debido a la falta de una buena recepción sensorial en los pies, es posible que los pacientes con CMT también necesiten consultar a un podólogo para que los ayude a recortar las uñas o eliminar los callos que se desarrollan en las almohadillas de los pies. Por último, los pacientes también pueden decidir que la cirugía la realice un podólogo o un cirujano ortopédico. La cirugía puede ayudar a estabilizar los pies de los pacientes o corregir problemas progresivos. Estos procedimientos incluyen enderezar y sujetar los dedos de los pies, bajar el arco y, a veces, fusionar la articulación del tobillo para brindar estabilidad. [13] Los pacientes con CMT deben tener especial cuidado para evitar caídas, ya que las fracturas tardan más en sanar en alguien con un proceso patológico subyacente. Además, la inactividad resultante puede hacer que el CMT empeore. [13] La Asociación Charcot-Marie-Tooth clasifica el fármaco de quimioterapia vincristina como "definitivamente de alto riesgo" y afirma que "se ha demostrado que la vincristina es peligrosa y todos los pacientes con CMT deben evitarla, incluidos aquellos que no presentan síntomas". [42] Se pueden realizar varios procedimientos quirúrgicos correctivos para mejorar la condición física de las personas afectadas. [43]
Si los músculos de las extremidades inferiores están débiles, tiene sentido prescribir aparatos ortopédicos hechos a medida . Dependiendo de los grupos de músculos afectados, se deben prescribir las órtesis adecuadas con los elementos funcionales adecuados. Una debilidad del músculo tibial anterior , que levanta los pies, suele ir acompañada de una atrofia del músculo gastrocnemio que, junto con el músculo sóleo , forma los músculos tríceps sural (músculos distales de la pantorrilla), se produce provocando la conocida "deformidad de la pierna de cigüeña". ". [44] En la mayoría de los casos, tienen sentido las ortesis de tobillo y pie que tienen elementos funcionales para levantar el pie y un control ajustable de la bajada del antepié. Los músculos débiles de la pantorrilla provocan una activación insuficiente de la palanca del antepié. Esto genera una incertidumbre adicional cada vez mayor al estar de pie y al caminar. Por lo tanto, si los músculos de la pantorrilla están débiles, se debe equipar una ortesis con elementos funcionales para activar la palanca del antepié. Para ello se recomienda una articulación ortopédica con tope de dorsiflexión dinámico ajustable con un fuerte resorte en combinación con una carcasa para la parte inferior de la pierna delante de la espinilla. Estas ortesis ayudan a controlar la caída del pie y la inestabilidad del pie y del tobillo y ofrecen al paciente un mejor sentido del equilibrio al estar de pie y caminar sin restringir la movilidad y la dinámica de la articulación del tobillo. Los estudios confirman el efecto positivo de las ortesis con elementos funcionales ajustables en pacientes con parálisis de estos grupos de músculos. [45] [46] [47] [48] Es muy ventajoso que las resistencias de los dos elementos funcionales se puedan ajustar por separado en las dos direcciones de movimiento, dorsiflexión y flexión plantar . [49]
La gravedad de los síntomas varía ampliamente incluso para el mismo tipo de CMT. Se han informado casos de gemelos monocigóticos con diferentes niveles de gravedad de la enfermedad, lo que demuestra que genotipos idénticos se asocian con diferentes niveles de gravedad (ver penetrancia ). Algunos pacientes pueden vivir una vida normal y son casi o totalmente asintomáticos. [50] Una revisión de 2007 afirmó que "no se sabe que la esperanza de vida se altere en la mayoría de los casos". [51]
La enfermedad lleva el nombre de quienes la describieron clásicamente: el francés Jean-Martin Charcot (1825-1893), su alumno Pierre Marie (1853-1940), [5] y el británico Howard Henry Tooth (1856-1925). [6]
Patrón de herencia típicamente autosómico dominante asociado con escoliosis y deformidades del pie (arcos altos o planos).
Medios relacionados con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth en Wikimedia Commons