La proteína beta-1 de unión gap (GJB1), también conocida como conexina 32 (Cx32), es una proteína transmembrana que en los humanos está codificada por el gen GJB1 . [5] La proteína beta-1 de la unión gap es un miembro de la familia de proteínas de las conexinas de unión gap que regula y controla la transferencia de señales de comunicación a través de las membranas celulares , principalmente en el hígado y el sistema nervioso periférico . [6] Sin embargo, la proteína se expresa en múltiples órganos, incluidos los oligodendrocitos del sistema nervioso central. [7]
Mutaciones del gen GJB1 que afectan la señalización y el tráfico a través de las uniones comunicantes, lo que da como resultado una neuropatía periférica hereditaria llamada enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X. Las complicaciones incluyen la desmielinización de oligodendrocitos y células de Schwann , lo que provoca retrasos en las tasas de transmisión de la comunicación nerviosa en el sistema nervioso periférico, debido a irregularidades en la función normal de las células. Esta afección provoca una serie de síntomas, más comúnmente debilidad muscular y problemas sensoriales en las extremidades externas de las extremidades. Como resultado, puede producirse atrofia muscular y lesiones de tejidos blandos debido al retraso en la transmisión nerviosa. En los hombres, debido a la hemicigosis del cromosoma X, los síntomas y problemas relacionados con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X son más prevalentes. [8]
Las conexinas son proteínas que atraviesan la membrana y se ensamblan para formar canales de unión que facilitan la transferencia de iones y pequeñas moléculas entre células. [9] Para una discusión general sobre las proteínas conexinas, consulte GJB2 . [10] En las células de Schwann, GJB1 también forma canales que facilitan las transferencias entre capas de mielina. [11]
En las células melanocíticas, la expresión del gen GJB1 puede estar regulada por MITF . [12]
El gen que codifica la proteína GJB1 humana se encuentra en el cromosoma X , en el brazo largo en la posición q13.1, en el intervalo 8, desde el par de bases 71.215.212 hasta el par de bases 71.225.215. [5] [9]
Se han identificado aproximadamente cuatrocientas mutaciones tipo X Charcot-Marie-Tooth que causan mutaciones en el gen GJB1, y es el único gen conocido que está asociado con esta enfermedad. [13] [14] La mayoría de estas mutaciones solo cambian un único aminoácido dentro de la cadena de proteínas, lo que da como resultado la producción de una proteína diferente. Las mutaciones dentro del gen GJB1 consisten en deleciones/inserciones de aminoácidos nuevas, de sentido erróneo , de doble sentido erróneo, sin sentido , de cambio de marco y en marco. [6] [8] [9] [15] Estas mutaciones suelen dar como resultado proteínas que funcionan incorrectamente, con menos eficacia, se degradan más rápido, no están presentes en cantidades adecuadas o pueden no funcionar en absoluto.
El gen GJB1 tiene aproximadamente 10 kb de longitud, con un exón codificante y tres exones no codificantes. GJB1 es una unión gap , proteína beta 1 también identificada como conexina 32, con 238 aminoácidos . [8] Esta proteína contiene cuatro dominios transmembrana, que cuando se ensamblan forman uniones comunicantes. Cada una de estas uniones gap consta de dos hemicanales (conexiones), que a su vez constan de seis moléculas de conexina (proteínas transmembrana de unión gap). [8] [9] Una imagen de una conexina y sus conexiones, que muestra los dos hemicanales , está disponible aquí: https://commons.wikimedia.org/wiki/Connexin_32/File:Connexon_and_connexin_structure.svg. Esto permite la comunicación entre los núcleos de las células de Schwann y los axones a través de una vía de difusión radial. [8] Como se señaló anteriormente, los canales también se forman entre las capas de mielina. [dieciséis]
GJB1 funciona como una vía de difusión radial, permitiendo la comunicación y difusión de nutrientes, iones y pequeñas moléculas entre células y entre capas de mielina. [8] La proteína GJB1 se encuentra en varios órganos, incluidos el hígado , los riñones , el páncreas y el sistema nervioso . [6] [9] En circunstancias normales esta proteína se localiza en la membrana celular de las células de Schwann y los oligodendrocitos , células especializadas del sistema nervioso. [9] [17] Estas células normalmente encapsulan nervios y participan en el ensamblaje y preservación de la mielina , que sirve para garantizar una transmisión rápida y confiable de las señales nerviosas. [9] [17] Normalmente, la proteína GJB1 forma canales entre las células, así como a través de la mielina hasta la célula de Schwann interna o el oligodendrocito, lo que permite un transporte y una comunicación eficaces. [9] [17]
Las mutaciones en el gen GJB1 pueden provocar una variedad de cambios en la proteína Connexin 32 o su expresión, en comparación con el gen de tipo salvaje. Las mutaciones patógenas en el gen afectan la señalización y el tráfico de moléculas pequeñas a través de uniones comunicantes, lo que provoca enfermedades, en particular una neuropatía periférica hereditaria conocida como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, también denominada a menudo CMT. A pesar del nombre, la CMT no afecta los dientes; La palabra "diente" se refiere al nombre de uno de los médicos que fueron importantes para su descubrimiento. Debido a que GJB1 se encuentra en el cromosoma X, la enfermedad GJB1 es un tipo de CMT "ligada al cromosoma X". Actualmente se han identificado múltiples CMT ligadas al cromosoma X y la enfermedad GJB1 se denomina CMT1X o CMTX1. [18] El proceso de la enfermedad implica la desmielinización de los nervios debido al impacto en las células de Schwann , lo que provoca retrasos en las tasas de transmisión de la comunicación nerviosa en el sistema nervioso periférico, debido a irregularidades en la función normal de las células. Además, se ha observado un impacto en los axones. Si bien originalmente se creía que el impacto de los axones era secundario a la desmielinización, los hallazgos en ratones sugieren que la desaceleración de los axones puede ocurrir independientemente de la desmielinización y precederla en CMT1X, debido también a la alteración de la señalización entre los axones y la glía. como alteraciones en el soporte glial de los axones. [19]
A diferencia de muchos otros tipos de CMT, se sabe que CMT1X causa efectos en el sistema nervioso central ("SNC") así como en el sistema nervioso periférico. [13] Sin embargo, se cree que si un individuo experimenta o no efectos en el SNC puede depender de la mutación específica involucrada y de la forma y función más precisas de la proteína mutante en cuestión, ya que algunas proteínas GJB1 mutantes tienen mucha más funcionalidad que otras. . [20]
Esta afección provoca una serie de síntomas, más comúnmente debilidad muscular y problemas sensoriales en las extremidades externas de las extremidades. Como resultado, puede producirse atrofia muscular y lesiones de tejidos blandos debido al retraso en la transmisión nerviosa. En los hombres, debido a la hemicigosidad del cromosoma X, los síntomas y problemas relacionados con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X son más prevalentes. [8]
Se han identificado aproximadamente cuatrocientas mutaciones del gen GJB1 en personas con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X (CMTX). [17] CMTX se clasifica predominantemente con síntomas relacionados con debilidad muscular y problemas sensoriales, especialmente en las extremidades externas de las extremidades. [9] CMTX es el segundo tipo más común de CMT (aproximadamente el 10% de todos los pacientes) y se transmite como un rasgo dominante ligado al cromosoma X. [8] Se clasifica por la falta de transmisión de hombre a hombre del gen GJB1 mutado y las diferencias de gravedad entre mujeres heterocigotas y hombres hemicigotos , siendo estos últimos los más afectados. [13]
La mayoría de las mutaciones del gen GJB1 cambian o cambian un solo aminoácido en la proteína de la unión gap (conexina-32), aunque algunas pueden dar como resultado una proteína de tamaño irregular. [8] [13] [15] [17] Algunas de estas mutaciones también causan pérdida de audición en pacientes con CMTX. [17] Actualmente se desconoce cómo las mutaciones del gen GJB1 conducen a estas características específicas de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, sin embargo se teoriza que la causa se debe a la desmielinización de las células nerviosas. [17] Como resultado, las tasas de transmisión de la comunicación nerviosa en el sistema nervioso periférico se retrasan, lo que a su vez causaría irregularidades en la función normal de las células de Schwann . [17]
Aunque se sabe que CMTX afecta más comúnmente al sistema nervioso periférico, se han notificado algunos casos en los que hay evidencia de desmielinización del sistema nervioso central . [6] [17] Estas anomalías, aunque no presentan ningún síntoma, se identificaron mediante estudios de imágenes y de impulso nervioso , y se cree que también son causadas por mutaciones en el gen GJB1. [17]
Históricamente, CMTX sólo podía diagnosticarse mediante síntomas o midiendo la velocidad de los impulsos nerviosos. Con la creación de las pruebas genéticas , el 90% de los casos de CMTX ahora se diagnostican mediante las mutaciones del gen GJB1 (Cx32). [13] El cribado genético de las familias también se ha vuelto común tras el diagnóstico de CMTX en un paciente, para identificar aún más a otros miembros de la familia que puedan estar padeciendo la enfermedad. Los investigadores también utilizan sistemáticamente esta detección para identificar nuevas mutaciones dentro del gen. [6] [14] [15]
Actualmente CMTX es una condición incurable, en cambio los pacientes son evaluados y tratados por los síntomas causados por la enfermedad. El tratamiento se limita a la terapia de rehabilitación, el uso de dispositivos de asistencia como ortesis y, en algunos casos, el tratamiento quirúrgico de deformidades esqueléticas y anomalías de los tejidos blandos. [13] El tratamiento quirúrgico incluye más comúnmente osteotomías , cirugía de tejidos blandos (incluidas transferencias de tendones ) y/o fusiones de articulaciones. [13]
Debido a la naturaleza de la herencia de CMTX, los varones afectados transmitirán la mutación del gen GJB1 a todas las hijas y a ninguno de sus hijos varones, mientras que las mujeres portadoras tendrán un 50% de posibilidades de transmitir la mutación a cada uno de sus descendientes. [13] Con el desarrollo de las pruebas genéticas, es posible realizar pruebas tanto prenatales como preimplantacionales elegidas por el paciente, cuando se ha identificado su tipo de mutación. [13] Los resultados de las pruebas genéticas se pueden utilizar para prevenir la transmisión de esta enfermedad a su descendencia.