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conexión

Las conexinas ( Cx ) (TC# 1.A.24), o proteínas de unión gap , son proteínas transmembrana estructuralmente relacionadas que se ensamblan para formar uniones gap de vertebrados. Una familia de proteínas completamente diferente, las innexinas , forman uniones en hendidura en los invertebrados . [1] Cada unión comunicante se compone de dos hemicanales, o conexiones , que constan de conjuntos de conexinas homo o heterohexaméricas, y la conexión en una membrana plasmática se acopla de extremo a extremo con una conexión en la membrana de una célula estrechamente opuesta. . El hemicanal está formado por seis subunidades conexinas, cada una de las cuales consta de cuatro segmentos transmembrana. Las uniones en hendidura son esenciales para muchos procesos fisiológicos, como la despolarización coordinada del músculo cardíaco , el desarrollo embrionario adecuado y la respuesta conducida en la microvasculatura. Las conexinas también tienen funciones no dependientes de canales relacionadas con el citoesqueleto y la migración celular. [2] Por estas razones, las mutaciones en los genes que codifican conexinas pueden provocar anomalías funcionales y de desarrollo.

Nomenclatura

Las conexinas se denominan comúnmente según sus pesos moleculares, por ejemplo, Cx26 es la proteína conexina de 26 kDa. Una nomenclatura competitiva es el sistema de proteínas de unión comunicante , donde las conexinas se clasifican por sus formas α (GJA) y β (GJB), con conexinas adicionales agrupadas en los grupos C, D y E, seguidas de un número de identificación, por ejemplo, GJA1 corresponde a Cx43. Tras una votación en la Conferencia Gap Junction (2007) en Elsinore, la comunidad acordó utilizar el sistema de nomenclatura GJ para los genes que codifican conexinas, pero deseaba conservar la nomenclatura de conexinas para las proteínas codificadas utilizando el peso de la proteína humana para la numeración. de proteínas ortólogas.

Estructura

Las conexinas contienen cuatro segmentos transmembrana (TMS) altamente ordenados, principalmente extremos citoplasmáticos C y N no estructurados, un bucle citoplasmático (CL) y dos bucles extracelulares (EL-1) y (EL-2). Las conexinas se ensamblan en grupos de seis para formar hemicanales o conexiones, y luego dos hemicanales se combinan para formar una unión gap.

La estructura cristalina del canal de unión gap formado por el Cx26 humano (también conocido como GJB2) con una resolución de 3,5 Å está disponible. [3] El mapa de densidad mostró los dos hemicanales que atraviesan la membrana y la disposición de los cuatro TMS de los seis protómeros que forman cada hemicanal. Los hemicanales presentan una entrada citoplasmática cargada positivamente, un embudo, una vía transmembrana cargada negativamente y una cavidad extracelular. El poro se estrecha en el embudo, que está formado por las seis hélices amino-terminales que recubren la pared del canal, lo que determina la restricción del tamaño molecular en la entrada del canal.

La familia de genes de conexina es diversa, con veintiún miembros identificados en el genoma humano secuenciado y veinte en el ratón (diecinueve de los cuales son pares ortólogos). Suelen pesar entre 25 y 60 kDa y tienen una longitud media de 380 aminoácidos. Se ha observado que las diversas conexinas se combinan en uniones gap homoméricas y heteroméricas, cada una de las cuales puede exhibir diferentes propiedades funcionales que incluyen conductancia de poro, selectividad de tamaño, selectividad de carga, activación de voltaje y activación química. [4]

Biosíntesis e internalización.

Un aspecto notable de las conexinas es que tienen una vida media relativamente corta, de sólo unas pocas horas. [5] El resultado es la presencia de un ciclo dinámico mediante el cual se sintetizan y reemplazan las conexinas. Se ha sugerido que esta corta vida permite que se lleven a cabo procesos fisiológicos más finamente regulados, como en el miometrio .

Del núcleo a la membrana

A medida que los ribosomas las traducen, las conexinas se insertan en la membrana del retículo endoplásmico (RE). [6] Es en el RE donde las conexinas se pliegan adecuadamente, produciendo dos bucles extracelulares, EL-1 y EL-2. También es en el RE donde comienza la oligomerización de las moléculas de conexina en hemicanales, un proceso que también puede continuar en el compartimento intermedio UR-Golgi. [5] Las disposiciones de estos hemicanales pueden ser homotípicas, heterotípicas y heterotípicas/heteroméricas combinadas. Después de salir del ER y pasar por el ERGIC , las conexinas plegadas normalmente entrarán en la red cis -Golgi. [7] Sin embargo, algunas conexinas, como Cx26, pueden transportarse independientemente del Golgi. [8] [9] [10] [11] [12]

Conjunto de unión de separación

Después de insertarse en la membrana plasmática de la célula, los hemicanales difunden libremente dentro de la bicapa lipídica. [13] Con la ayuda de proteínas específicas, principalmente cadherinas , los hemicanales pueden acoplarse con hemicanales de células adyacentes formando uniones en hendidura. [14] Estudios recientes han demostrado la existencia de comunicación entre uniones adherentes y uniones en hendidura, [15] lo que sugiere un mayor nivel de coordinación de lo que se pensaba anteriormente.

Ciclo de vida y asociaciones proteicas de conexinas. Las conexinas se sintetizan en ribosomas unidos al RE y se insertan en el RE de forma cotraduccional. A esto le sigue la oligomerización entre el RE y la red trans-Golgi (dependiendo del tipo de conexina) en conexiones, que luego se entregan a la membrana a través de las redes de actina o microtúbulos. Las conexiones también pueden llegar a la membrana plasmática mediante transferencia directa desde el RE rugoso. Tras su inserción en la membrana, las conexiones pueden permanecer como hemicanales o acoplarse con conexiones compatibles en células adyacentes para formar uniones en hendidura. Las conexiones recién liberadas se agregan a la periferia de las uniones hendidas preformadas, mientras que el fragmento de unión hendidura "más antiguo" central se degrada mediante la internalización de una estructura de doble membrana llamada unión anular en una de las dos células, donde las posteriores lisosómicas o proteasomales se degradan. Se produce degradación o, en algunos casos, las conexiones se reciclan a la membrana (indicado por una flecha discontinua). Durante su ciclo de vida, las conexinas se asocian con diferentes proteínas, incluidos (1) componentes citoesqueléticos como microtúbulos, actina y proteínas de unión a actina α- espectrina y drebrina , (2) moléculas de unión que incluyen componentes de unión adherentes como cadherinas, α-catenina , y β-catenina , así como componentes de unión estrecha como ZO-1 y ZO-2 , (3) enzimas como quinasas y fosfatasas que regulan el ensamblaje, función y degradación, y (4) otras proteínas como caveolina. Esta imagen fue preparada por Hanaa Hariri para Dbouk et al., 2009. [16]

Función

Las uniones gap conexinas se encuentran sólo en los vertebrados , mientras que un grupo de proteínas funcionalmente análogas (pero no relacionadas genéticamente), las innexinas , son responsables de las uniones gap en especies de invertebrados . También se han identificado ortólogos de Innexin en cordados , pero ya no son capaces de formar uniones gap. En cambio, los canales formados por estas proteínas (llamados panexinas ) actúan como poros transmembrana muy grandes que conectan los compartimentos intra y extracelular.

Dentro del SNC , las uniones comunicantes proporcionan acoplamiento eléctrico entre células progenitoras, neuronas y células gliales. Mediante el uso de ratones knockout para conexinas específicas , los estudios revelaron que el acoplamiento celular es esencial para la señalización visual. En la retina , los niveles de luz ambiental influyen en el acoplamiento celular proporcionado por los canales de unión hendidura, adaptando la función visual a diversas condiciones de iluminación. El acoplamiento celular se rige por varios mecanismos, incluida la expresión de conexinas. [17]

Decrock et al. . han discutido una plataforma multinivel a través de la cual las conexinas y panexinas pueden influir en las siguientes funciones celulares dentro de un tejido: (1) los canales de unión de conexina (GJC) permiten la comunicación directa entre células de moléculas pequeñas, (2) los hemicanales de conexina y los canales de panexina pueden contribuir a vías de señalización autocrinas / paracrinas , y (3) diferentes dominios estructurales de estas proteínas permiten funciones independientes del canal, como la adhesión célula-célula , las interacciones con el citoesqueleto y la activación de vías de señalización intracelular. [18] Por lo tanto, las conexinas y panexinas tienen contribuciones multifacéticas al desarrollo del cerebro y procesos específicos en la unidad neurogliovascular, incluida la transmisión y plasticidad sináptica, la señalización glial, el control vasomotor, el movimiento celular y la integridad de la barrera hematoencefálica en el adulto. SNC. [18] [2]

Especificidad del sustrato

Diferentes conexinas pueden presentar diferentes especificidades para los solutos. Por ejemplo, la adenosina pasó aproximadamente 12 veces mejor a través de los canales formados por Cx32, mientras que el AMP y el ADP pasaron aproximadamente 8 veces mejor, y el ATP , más de 300 veces mejor, a través de los canales formados por Cx43. Por tanto, la adición de fosfato a la adenosina parece cambiar su permeabilidad relativa de los canales formados por Cx32 a los canales formados por Cx43. Esto puede tener consecuencias funcionales porque el estado energético de una célula podría controlarse mediante la expresión de conexinas y la formación de canales. [19]

Reacción de transporte

La reacción de transporte catalizada por las uniones gap de conexinas es:

Moléculas pequeñas (citoplasma de la célula 1) ⇌ moléculas pequeñas (citoplasma de la célula 2)

Conexiones humanas y significado clínico.

Las uniones en hendidura son esenciales para muchos procesos fisiológicos, como la despolarización coordinada del músculo cardíaco , el desarrollo embrionario adecuado y la respuesta conducida en la microvasculatura. Por esta razón, la deleción o mutación de las diversas isoformas de conexinas produce fenotipos y patologías distintivas. [31] Mientras que las mutaciones en Cx43 están relacionadas principalmente con la displasia oculodentodigital, las mutaciones en Cx47 están asociadas con la enfermedad similar a Pelizaeus-Merzbacher y el linfedema. Las mutaciones de Cx40 están relacionadas principalmente con la fibrilación auricular. Aún no se han descrito mutaciones en Cx37, pero se han implicado polimorfismos en el gen Cx37 en el desarrollo de enfermedades arteriales. [32] [33]

Referencias

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Fuentes

enlaces externos