La enfermedad de Pelizaeus - Merzbacher es un trastorno neurológico ligado al cromosoma X que daña los oligodendrocitos del sistema nervioso central . Es causada por mutaciones en la proteína proteolípida 1 ( PLP1 ), una importante proteína de mielina . Se caracteriza por una disminución de la cantidad de mielina aislante que rodea los nervios (hipomielinización) y pertenece a un grupo de enfermedades genéticas denominadas leucodistrofias . [2]
Los signos y síntomas característicos de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher incluyen poco o ningún movimiento en los brazos o las piernas, dificultades respiratorias y movimientos horizontales característicos de los ojos de izquierda a derecha. [ cita necesaria ]
El inicio de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher suele producirse en la primera infancia. Los primeros signos más característicos son el nistagmo (movimiento rítmico, rápido e involuntario de los ojos) y el tono muscular bajo . Las habilidades motoras se retrasan o nunca se adquieren, dependiendo principalmente de la gravedad de la mutación. La mayoría de los niños con enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher aprenden a comprender el lenguaje y, por lo general, hablan algo. Otros signos pueden incluir temblores , falta de coordinación, movimientos involuntarios, debilidad, marcha inestable y, con el tiempo, espasticidad en piernas y brazos. Las contracturas musculares suelen ocurrir con el tiempo. Las funciones mentales pueden deteriorarse. Algunos pacientes pueden tener convulsiones y deformaciones esqueléticas, como escoliosis , como resultado de una tensión muscular anormal sobre los huesos. [3]
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher es causada por mutaciones recesivas ligadas al cromosoma X en la proteína proteolípida 1 de la proteína principal de mielina ( PLP1 ). Esto provoca hipomielinización en el sistema nervioso central y enfermedades neurológicas graves. La mayoría de las mutaciones dan lugar a duplicaciones de todo el gen PLP1 . Las deleciones del locus PLP1 (que son raras) causan una forma más leve de enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher que la que se observa con las mutaciones de duplicación típicas, lo que demuestra la importancia crítica de la dosis de genes en este locus para la función normal del SNC. [4]
El diagnóstico de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher a menudo se sugiere por primera vez después de la identificación mediante resonancia magnética de una sustancia blanca anormal (alta intensidad de señal T2, es decir, alargamiento de T2) en todo el cerebro, que generalmente es evidente alrededor del año de edad, pero anomalías más sutiles. debe ser evidente durante la infancia. A menos que existan antecedentes familiares compatibles con herencia ligada al sexo , la afección a menudo se diagnostica erróneamente como parálisis cerebral. Una vez que se identifica una mutación en PLP1 , es posible el diagnóstico prenatal o las pruebas de diagnóstico genético previas a la implantación. [ cita necesaria ]
La enfermedad forma parte de un grupo de trastornos genéticos conocidos colectivamente como leucodistrofias que afectan el crecimiento de la vaina de mielina , la cubierta grasa, que actúa como aislante, de las fibras nerviosas del sistema nervioso central . Las diversas formas de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher incluyen variantes clásica, congénita, transicional y adulta. [5] La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher es el nombre común de las leucodistrofias hipomielinizantes (DAN). [6] Hay al menos 26 variantes de HLD catalogadas por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Institutos Nacionales de Salud [7] y el compendio Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) de genes humanos y fenotipos genéticos. [8]
Las mutaciones más leves del gen PLP1 que causan principalmente debilidad y espasticidad en las piernas, con poca o ninguna afectación cerebral, se clasifican como paraplejía espástica 2 (SPG2). [ cita necesaria ]
No se ha desarrollado ninguna cura para la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. [9] Los resultados son variables: las personas con la forma más grave de la enfermedad generalmente no sobreviven hasta la adolescencia, aunque con formas más leves, la supervivencia hasta la edad adulta es posible. [9]
Se espera que a principios de 2024 comience un ensayo clínico de fase I que utiliza un oligonucleótido antisentido (conocido como ION356) dirigido contra PLP1.
En diciembre de 2008, StemCells, Inc recibió autorización en los Estados Unidos para realizar ensayos clínicos de fase I de trasplante de células madre neurales humanas . [11] El ensayo no demostró una eficacia significativa y desde entonces la empresa quebró. [12]
En 2019, Paul Tesar , profesor de la Universidad Case Western Reserve, utilizó CRISPR y terapia antisentido en un modelo de ratón de Pelizaeus-Merzbacher con éxito. [13] [14] [15] En 2022, la Universidad Case Western Reserve firmó un acuerdo de licencia exclusivo con Ionis Pharmaceuticals para desarrollar un tratamiento humano para el trastorno. [16]
Su investigación fue publicada en línea el 1 de julio en la revista Nature. "Los resultados preclínicos fueron profundos. Los modelos de ratones con PMD que normalmente mueren a las pocas semanas de nacer pudieron vivir una vida completa después del tratamiento", dijo Paul Tesar.