Dentro del campo de la biología del desarrollo , un objetivo es comprender cómo una célula particular se desarrolla hasta convertirse en un tipo celular final, lo que se conoce como determinación del destino . Dentro de un embrión, se desarrollan varios procesos a nivel celular y tisular para crear un organismo. Estos procesos incluyen proliferación celular , diferenciación , movimiento celular [1] y muerte celular programada. [2] [3] Cada célula de un embrión recibe señales moleculares de las células vecinas en forma de proteínas, ARN e incluso interacciones superficiales. Casi todos los animales experimentan una secuencia similar de eventos durante el desarrollo temprano, un proceso conservado conocido como embriogénesis . [4] Durante la embriogénesis, las células existen en tres capas germinales y se someten a gastrulación . Si bien la embriogénesis se ha estudiado durante más de un siglo, solo recientemente (en los últimos 25 años aproximadamente) los científicos descubrieron que un conjunto básico de las mismas proteínas y ARNm están involucrados en la embriogénesis . La conservación evolutiva es una de las razones por las que sistemas modelo como la mosca ( Drosophila melanogaster ), el ratón ( Mus musculus ) y otros organismos se utilizan como modelos para estudiar la embriogénesis y la biología del desarrollo. El estudio de organismos modelo proporciona información relevante para otros animales, incluidos los humanos. Al estudiar los diferentes sistemas modelo, se descubrió que el destino de las células se determina de múltiples formas, dos de las cuales son mediante la combinación de factores de transcripción que tienen las células y mediante la interacción célula-célula. [5] Los mecanismos de determinación del destino de las células se clasificaron en tres tipos diferentes: células especificadas de forma autónoma, células especificadas condicionalmente o células especificadas sincitiales. Además, el destino de las células se determinó principalmente mediante dos tipos de experimentos: ablación celular y trasplante. [6] Los resultados obtenidos de estos experimentos ayudaron a identificar el destino de las células examinadas.
El desarrollo de nuevas herramientas moleculares, incluida la GFP , y los importantes avances en la tecnología de imágenes , incluida la microscopía de fluorescencia , han hecho posible el mapeo del linaje celular de Caenorhabditis elegans , incluido su embrión . [7] [8] Esta técnica de mapeo de destino se utiliza para estudiar las células a medida que se diferencian y obtienen una función específica. La simple observación de una célula a medida que se diferencia durante la embriogénesis no proporciona ninguna indicación de los mecanismos que impulsan la especificación. El uso de técnicas moleculares, incluidas la eliminación, eliminación y sobreexpresión de genes y proteínas, permite investigar los mecanismos de determinación del destino. [9] [10] [11] [12] [13] Las mejoras en las herramientas de imágenes, incluida la microscopía confocal en vivo y la microscopía de súper resolución [14], permiten la visualización de cambios moleculares en células manipuladas experimentalmente en comparación con los controles. Los experimentos de trasplante también se pueden utilizar junto con la manipulación genética y el rastreo de linaje. Las técnicas más nuevas de determinación del destino celular incluyen el rastreo de linaje realizado con ratones transgénicos Cre-lox inducibles , donde se pueden mapear experimentalmente poblaciones de células específicas usando reporteros como Brainbow , un reportero colorido que es útil en el cerebro y otros tejidos para seguir el camino de diferenciación de una célula. . [15]
Durante la embriogénesis, para una serie de escisiones celulares (el número específico depende del tipo de organismo), todas las células de un embrión serán equivalentes desde el punto de vista morfológico y de desarrollo. Esto significa que cada célula tiene el mismo potencial de desarrollo y todas las células son esencialmente intercambiables, estableciéndose así un grupo de equivalencia . La equivalencia en el desarrollo de estas células generalmente se establece mediante experimentos de trasplante y ablación celular. A medida que los embriones maduran, se produce una determinación más compleja del destino a medida que aparecen estructuras y las células se diferencian y comienzan a realizar funciones específicas. En condiciones normales, una vez que las células tienen un destino específico y han experimentado una diferenciación celular , generalmente no pueden regresar a estados menos especificados; sin embargo, una nueva investigación indica que la desdiferenciación es posible bajo ciertas condiciones, incluida la curación de heridas y el cáncer. [16] [17]
La determinación de una célula para un destino particular se puede dividir en dos estados en los que la célula puede especificarse (comprometerse) o determinarse . En el estado de compromiso o especificación, el tipo de célula aún no está determinado y cualquier sesgo que la célula tenga hacia un destino determinado puede revertirse o transformarse a otro destino. Si una célula se encuentra en un estado determinado , su destino no se puede revertir ni transformar. En general, esto significa que una célula determinada a diferenciarse en una célula cerebral no puede transformarse en una célula de la piel. A la determinación le sigue la diferenciación, los cambios reales en la bioquímica, la estructura y la función que dan como resultado tipos de células específicos. La diferenciación a menudo implica un cambio tanto en la apariencia como en la función. [18]
Hay tres formas generales en que una célula puede llegar a ser específica para un destino particular; son especificación autónoma , especificación condicional y especificación sincitial . [19]
Este tipo de especificación resulta de propiedades intrínsecas de la célula; da lugar al desarrollo del mosaico. Las propiedades intrínsecas de la célula surgen de la escisión de una célula con determinantes citoplasmáticos maternos expresados asimétricamente (proteínas, pequeños ARN reguladores y ARNm). Por tanto, el destino de la célula depende de factores secretados en su citoplasma durante la escisión. La especificación autónoma fue demostrada en 1887 por un estudiante de medicina francés, Laurent Chabry, trabajando con embriones tunicados. [20] [21] Esta división celular asimétrica generalmente ocurre temprano en la embriogénesis.
La retroalimentación positiva puede crear asimetría a partir de la homogeneidad. En los casos en que los estímulos externos que causarían la asimetría son muy débiles o desorganizados, a través de la retroalimentación positiva el sistema puede modelarse espontáneamente. Una vez que ha comenzado la retroalimentación, cualquier pequeña señalización inicial se magnifica y produce así un mecanismo de modelado eficaz. [22] Esto es normalmente lo que ocurre en el caso de la inhibición lateral en la que las células vecinas inducen la especificación a través de señales inhibidoras o inductoras (ver Señalización de Notch ). Este tipo de retroalimentación positiva a nivel de una sola célula y de tejido es responsable de la ruptura de la simetría , que es un proceso de todo o nada, mientras que una vez que se rompe la simetría, las células involucradas se vuelven muy diferentes. La ruptura de la simetría conduce a un sistema biestable o multiestable donde la célula o células involucradas están determinadas por diferentes destinos celulares. Las células determinadas continúan con su destino particular incluso después de que desaparece la señal estimulante/inhibitoria inicial, lo que les da a las células una memoria de la señal. [22]
Los resultados específicos de la ablación y el aislamiento celular que resaltan células especificadas de forma autónoma son los siguientes. Si se produjo la ablación de un tejido de una determinada célula, a la célula le faltará una parte. Como resultado, el tejido extraído se especificó de forma autónoma, ya que la célula no pudo compensar la parte faltante. [19] [20] [23] Además, si se aislaran células específicas en una placa de Petri de toda la estructura, estas células aún formarán la estructura o tejido que iban a formar inicialmente. [19] [20] [23] En otras palabras, la señalización para formar un tejido específico se realiza dentro del tejido y no proviene de un órgano o sistema central.
A diferencia de la especificación autónoma, este tipo de especificación es un proceso celular extrínseco que se basa en señales e interacciones entre células o en gradientes de concentración de morfógenos . Las interacciones inductivas entre células vecinas son el modo más común de modelado de tejidos. En este mecanismo, una o dos células de un grupo de células con el mismo potencial de desarrollo se exponen a una señal ( morfógeno ) procedente de fuera del grupo. Sólo las células expuestas a la señal son inducidas a seguir una vía de desarrollo diferente, dejando al resto del grupo de equivalencia sin cambios. Otro mecanismo que determina el destino celular es la determinación regional (ver Especificación regional ). Como su nombre lo indica, esta especificación se produce en función de la ubicación de la célula dentro del embrión, lo que también se conoce como valor posicional. [24] Esto se observó por primera vez cuando se tomó mesodermo de la posible región del muslo de un embrión de pollo, se injertó en la región del ala y no se transformó en tejido de ala, sino en tejido de dedo del pie. [25]
En celdas especificadas condicionalmente, la celda designada requiere señalización desde una celda exterior. Por lo tanto, si el tejido fue sometido a ablación, la célula podrá regenerarse o enviar señales para reformar el tejido inicialmente extirpado. [19] [20] [23] Además, si un tejido del vientre, por ejemplo, se extrajo y se trasplantó en la espalda, el nuevo tejido que se formará será un tejido de la espalda. [19] [20] [23] Este resultado se observa porque las células y tejidos circundantes influyen en la célula recién formada.
Este tipo de especificación es un híbrido de lo autónomo y lo condicional que ocurre en los insectos. Este método implica la acción de gradientes de morfógeno dentro del sincitio . Como en el sincitio no existen límites celulares, estos morfógenos pueden influir en los núcleos en función de la concentración. Se descubrió que la celularización del blastodermo tenía lugar durante o antes de la especificación de las regiones del cuerpo. [26] Además, una célula podría contener más de un núcleo debido a la fusión de múltiples células uninucleares. Como resultado, la escisión variable de las células hará que sea difícil comprometerlas o determinarlas con el destino de una sola célula. [23] Al final de la celularización, las células especificadas de forma autónoma se distinguen de las especificadas condicionalmente una vez.
Embriogénesis vegetal , véase Lau S et al. , Comunicación célula-célula en la embriogénesis temprana de Arabidopsis. Eur J Cell Biol 2010, 89:225-230. [27]
Para una buena revisión de parte de la historia de la señalización y el desarrollo de morfógenos, consulte Briscoe J, Making a grade: Sonic Hedgehog signaling and the control of neural cell destino. [28]
En biología de sistemas, se predice que la determinación del destino celular exhibirá ciertas dinámicas, como la convergencia del atractor (el atractor puede ser un punto de equilibrio, un ciclo límite o un atractor extraño ) u oscilatorio. [29]