Un morfógeno es una sustancia cuya distribución no uniforme gobierna el patrón de desarrollo del tejido en el proceso de morfogénesis o formación de patrones , uno de los procesos centrales de la biología del desarrollo , que establece posiciones de los diversos tipos de células especializadas dentro de un tejido. Más específicamente, un morfógeno es una molécula de señalización que actúa directamente sobre las células para producir respuestas celulares específicas dependiendo de su concentración local.
Normalmente, los morfógenos son producidos por las células fuente y se difunden a través de los tejidos circundantes en un embrión durante el desarrollo temprano, de modo que se establecen gradientes de concentración. Estos gradientes impulsan el proceso de diferenciación de células madre no especializadas en diferentes tipos de células, formando en última instancia todos los tejidos y órganos del cuerpo. El control de la morfogénesis es un elemento central en la biología evolutiva del desarrollo (evo-devo).
El término fue acuñado por Alan Turing en el artículo " The Chemical Basis of Morphogenesis ", donde predijo un mecanismo químico para la formación de patrones biológicos , [1] décadas antes de que se demostrara la formación de tales patrones. [2]
El concepto de morfógeno tiene una larga historia en la biología del desarrollo, que se remonta al trabajo del genetista pionero de Drosophila (mosca de la fruta) , Thomas Hunt Morgan , a principios del siglo XX. Lewis Wolpert refinó el concepto de morfógeno en la década de 1960 con el modelo de la bandera francesa , que describía cómo un morfógeno podía subdividir un tejido en dominios de diferente expresión de genes diana (correspondientes a los colores de la bandera francesa). Este modelo fue defendido por el destacado biólogo de Drosophila , Peter Lawrence . Christiane Nüsslein-Volhard fue la primera en identificar un morfógeno, el Bicoid , uno de los factores de transcripción presentes en un gradiente en el embrión sincitial de Drosophila . Recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1995 por su trabajo que explica la embriología morfogénica de la mosca común de la fruta. [3] [4] [5] [6] Los grupos dirigidos por Gary Struhl y Stephen Cohen demostraron que una proteína de señalización secretada, decapentapléjica (el homólogo de Drosophila del factor de crecimiento transformante beta ), actuaba como morfógeno durante las últimas etapas de Drosophila. desarrollo.
Durante el desarrollo temprano, los gradientes de morfógenos dan como resultado la diferenciación de tipos de células específicas en un orden espacial distinto. El morfógeno proporciona información espacial formando un gradiente de concentración que subdivide un campo de células al inducir o mantener la expresión de diferentes genes diana en distintos umbrales de concentración. Por lo tanto, las células alejadas de la fuente del morfógeno recibirán niveles bajos de morfógeno y expresarán sólo genes diana de umbral bajo . Por el contrario, las células cercanas a la fuente de morfógeno recibirán altos niveles de morfógeno y expresarán genes diana de umbral alto y bajo. Distintos tipos de células surgen como consecuencia de la diferente combinación de expresión de genes diana. De esta forma, el campo de células se subdivide en diferentes tipos según su posición con respecto a la fuente del morfógeno. Se supone que este modelo es un mecanismo general mediante el cual se puede generar diversidad de tipos celulares en el desarrollo embrionario en animales.
Algunos de los morfógenos más antiguos y mejor estudiados son factores de transcripción que se difunden dentro de los embriones tempranos de Drosophila melanogaster (mosca de la fruta). Sin embargo, la mayoría de los morfógenos son proteínas secretadas que envían señales entre células .
Un morfógeno se propaga desde una fuente localizada y forma un gradiente de concentración a través de un tejido en desarrollo. [7] En biología del desarrollo, 'morfógeno' se usa rigurosamente para referirse a una molécula de señalización que actúa directamente sobre las células (no a través de inducción en serie) para producir respuestas celulares específicas que dependen de la concentración de morfógeno. Esta definición se refiere al mecanismo, no a ninguna fórmula química específica, por lo que compuestos simples como el ácido retinoico (el metabolito activo del retinol o la vitamina A ) también pueden actuar como morfógenos. El modelo no es universalmente aceptado debido a problemas específicos con el establecimiento de un gradiente en el tejido descrito en el modelo de la bandera francesa [8] y trabajos posteriores que muestran que el gradiente morfógeno del embrión de Drosophila es más complejo de lo que indicaría el modelo de gradiente simple. [9]
Los morfógenos de mamíferos propuestos incluyen ácido retinoico , Sonic hedgehog ( SHH ), factor de crecimiento transformante beta ( TGF-β )/proteína morfogénica ósea ( BMP ) y Wnt / beta-catenina . [10] [11] Los morfógenos en Drosophila incluyen decapentapléjico y erizo . [10]
Durante el desarrollo, el ácido retinoico , un metabolito de la vitamina A , se utiliza para estimular el crecimiento del extremo posterior del organismo. [12] El ácido retinoico se une a los receptores de ácido retinoico que actúan como factores de transcripción para regular la expresión de los genes Hox . La exposición de los embriones a retinoides exógenos, especialmente en el primer trimestre, provoca defectos de nacimiento. [11]
Los miembros de la familia TGF-β participan en el patrón dorsoventral y en la formación de algunos órganos. La unión del TGF-β a los receptores de TGF beta de tipo II recluta receptores de tipo I, lo que provoca que estos últimos se transfosforilen. Los receptores tipo I activan proteínas Smad que a su vez actúan como factores de transcripción que regulan la transcripción genética. [11]
Sonic hedgehog (SHH) son morfógenos que son esenciales para la formación temprana de patrones en el embrión en desarrollo. SHH se une al receptor Patched que, en ausencia de SHH, inhibe el receptor Smoothened . El suavizado activado a su vez hace que Gli1 , Gli2 y Gli3 se transloquen al núcleo donde activan genes diana como PTCH1 y Engrailed . [11]
Drosophila melanogaster tiene un sistema de desarrollo inusual, en el que las primeras trece divisiones celulares del embrión ocurren dentro de un sincitio antes de la celularización. Esencialmente, el embrión sigue siendo una sola célula con más de 8.000 núcleos espaciados uniformemente cerca de la membrana hasta la decimocuarta división celular, cuando membranas independientes se abren entre los núcleos, separándolos en células independientes. Como resultado, en embriones de mosca factores de transcripción como Bicoid o Hunchback pueden actuar como morfógenos porque pueden difundirse libremente entre los núcleos para producir gradientes suaves de concentración sin depender de mecanismos de señalización intercelular especializados. Aunque existe cierta evidencia de que factores de transcripción homeobox similares a estos pueden pasar directamente a través de las membranas celulares, [13] no se cree que este mecanismo contribuya en gran medida a la morfogénesis en sistemas celularizados [ se necesita aclaración ] .
En la mayoría de los sistemas de desarrollo, como los embriones humanos o el desarrollo posterior de Drosophila , los sincitios ocurren sólo en raras ocasiones (como en el músculo esquelético) y los morfógenos generalmente son proteínas de señalización secretadas. Estas proteínas se unen a los dominios extracelulares de las proteínas receptoras transmembrana , que utilizan un elaborado proceso de transducción de señales para comunicar el nivel de morfógeno al núcleo. Los objetivos nucleares de las vías de transducción de señales suelen ser factores de transcripción, cuya actividad se regula de una manera que refleja el nivel de morfógeno recibido en la superficie celular. Por tanto, los morfógenos secretados actúan para generar gradientes de actividad del factor de transcripción similares a los que se generan en el embrión sincitial de Drosophila .
Los genes diana discretos responden a diferentes umbrales de actividad morfógena. La expresión de los genes diana está controlada por segmentos de ADN llamados " potenciadores " a los que se unen directamente los factores de transcripción . Una vez unido, el factor de transcripción estimula o inhibe la transcripción del gen y, por tanto, controla el nivel de expresión del producto génico (normalmente una proteína). Los genes diana de "umbral bajo" requieren sólo niveles bajos de actividad morfógena para ser regulados y presentan potenciadores que contienen muchos sitios de unión de alta afinidad para el factor de transcripción. Los genes diana de "umbral alto" tienen relativamente menos sitios de unión o sitios de unión de baja afinidad que requieren niveles mucho mayores de actividad del factor de transcripción para ser regulados.
El mecanismo general por el cual funciona el modelo morfógeno puede explicar la subdivisión de los tejidos en patrones de distintos tipos de células, suponiendo que sea posible crear y mantener un gradiente. Sin embargo, el modelo morfógeno a menudo se invoca para actividades adicionales como controlar el crecimiento del tejido u orientar la polaridad de las células dentro de él (por ejemplo, los pelos del antebrazo apuntan en una dirección) que no pueden explicarse por el modelo.
El papel organizador que desempeñan los morfógenos durante el desarrollo animal fue reconocido en 2014 al nombrar un nuevo género de escarabajos, Morphogenia . La especie tipo, Morphogenia struhli , recibió su nombre en honor a Gary Struhl, el biólogo del desarrollo estadounidense que contribuyó decisivamente a demostrar que los genes decapentapléjicos y sin alas codifican proteínas que funcionan como morfógenos durante el desarrollo de Drosophila . [14]