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Discinesia ciliar primaria

La discinesia ciliar primaria ( PCD ) es una ciliopatía genética autosómica recesiva poco común que causa defectos en la acción de los cilios que recubren el tracto respiratorio superior e inferior , los senos nasales , la trompa de Eustaquio , el oído medio , las trompas de Falopio y los flagelos de los espermatozoides . El nombre alternativo de "síndrome ciliar inmóvil" ya no se prefiere porque los cilios tienen movimiento, pero son simplemente ineficientes o no están sincronizados. Cuando se acompaña de situs inversus la condición se conoce como síndrome de Kartagener . [3]

Los cilios móviles epiteliales respiratorios , que se asemejan a "pelos" microscópicos (aunque estructural y biológicamente no tienen relación con el cabello ), son orgánulos complejos que laten sincrónicamente en el tracto respiratorio, moviendo el moco hacia la garganta. Normalmente, los cilios laten de 7 a 22 veces por segundo y cualquier alteración puede provocar un aclaramiento mucociliar deficiente , con la consiguiente infección de las vías respiratorias superiores e inferiores. Los cilios también participan en otros procesos biológicos (como la producción de óxido nítrico ), actualmente objeto de decenas de esfuerzos de investigación. [7]

Signos y síntomas

Imagen de TC sagital que muestra la apariencia de "árbol en yema" de impactación mucosa en las vías respiratorias pequeñas distales relacionada con discinesia ciliar primaria
Imagen de TC que muestra vías respiratorias de tamaño mediano dilatadas y engrosadas (bronquiectasias) en un paciente con síndrome de Kartagener
Imagen de TC sagital oblicua que muestra bronquiectasias cilíndricas del lóbulo inferior en el mismo paciente

Alrededor del 80% de las personas con discinesia ciliar primaria experimentan problemas respiratorios que comienzan al día siguiente de nacer. Muchos tienen el lóbulo del pulmón colapsado y el nivel de oxígeno en la sangre es lo suficientemente bajo como para requerir tratamiento con oxígeno suplementario. [1] Durante los primeros meses de vida, la mayoría desarrolla tos crónica que produce moco y secreción nasal . [1] La principal consecuencia de la función ciliar deteriorada es la reducción o ausencia de la eliminación de moco de los pulmones y la susceptibilidad a infecciones respiratorias crónicas recurrentes, incluidas sinusitis , bronquitis , neumonía y otitis media . El daño progresivo al sistema respiratorio es común, incluida la bronquiectasia progresiva que comienza en la primera infancia y la enfermedad de los senos nasales (que a veces se vuelve grave en los adultos). Sin embargo, el diagnóstico a menudo se pasa por alto en una etapa temprana de la vida a pesar de los signos y síntomas característicos. [2] En los hombres, la inmovilidad de los espermatozoides puede provocar infertilidad , aunque la concepción sigue siendo posible mediante el uso de fertilización in vitro , también se han informado casos en los que los espermatozoides pudieron moverse. [8] Los ensayos también han demostrado que existe una marcada reducción de la fertilidad en mujeres con síndrome de Kartagener debido a la disfunción de los cilios oviductales. [9]

Muchos individuos afectados experimentan pérdida de audición y muestran síntomas de otitis media que demuestra una respuesta variable a la inserción de tubos o arandelas de miringotomía . Algunos pacientes tienen un sentido del olfato deficiente, que se cree que acompaña a una alta producción de moco en los senos nasales (aunque otros informan una sensibilidad normal, o incluso aguda, al olfato y al gusto). La progresión clínica de la enfermedad es variable y en casos graves se requiere un trasplante de pulmón . La susceptibilidad a las infecciones se puede reducir drásticamente mediante un diagnóstico precoz. Se ha observado que el tratamiento con diversas técnicas de fisioterapia torácica reduce la incidencia de infección pulmonar y ralentiza drásticamente la progresión de las bronquiectasias. Se cree que el tratamiento agresivo de la enfermedad de los senos nasales a una edad temprana retarda el daño de los senos nasales a largo plazo (aunque esto aún no se ha documentado adecuadamente). Se ha observado que las medidas agresivas para mejorar la eliminación de la mucosidad, prevenir infecciones respiratorias y tratar las sobreinfecciones bacterianas retardan la progresión de la enfermedad pulmonar. La incidencia prevista es de 1 en aproximadamente 7500. [10]

Genética

La PCD es un trastorno genéticamente heterogéneo que afecta a los cilios móviles [4] que se componen de aproximadamente 250 proteínas. [11] Alrededor del 90% [12] de las personas con PCD tienen defectos ultraestructurales que afectan las proteínas en los brazos de dineína externos y/o internos , que dan a los cilios su motilidad, y aproximadamente el 38% [12] de estos defectos son causados ​​por mutaciones. en dos genes, DNAI1 y DNAH5 , los cuales codifican proteínas que se encuentran en el brazo ciliar externo de dineína. [13]

Existe un esfuerzo internacional para identificar genes que codifiquen proteínas del brazo interno de dineína o proteínas de otras estructuras ciliares (radios radiales, aparato central, etc.) asociadas con la PCD. [6] También se está investigando el papel de DNAH5 en los síndromes de heterotaxia y la asimetría izquierda-derecha. Al menos 50 genes han sido implicados en esta condición. [10]

Otro gen asociado con esta condición es GAS2L2. [14]

Fisiopatología

Imagen de TC que muestra situs inversus . El hígado normalmente está en el lado derecho del cuerpo y el bazo en el izquierdo, en este paciente con situs inversus están intercambiados.

Esta condición se hereda genéticamente. Las estructuras que forman los cilios, incluidos los brazos internos y/o externos de dineína , el aparato central, los radios radiales, etc., faltan o son disfuncionales y, por lo tanto, la estructura del axonema carece de la capacidad de moverse. Los axonemas son las estructuras alargadas que forman los cilios y flagelos . Además, puede haber defectos químicos que interfieran con la función ciliar en presencia de una estructura adecuada. Cualquiera que sea la causa subyacente, la disfunción de los cilios comienza durante la fase embriológica del desarrollo y la afecta. [6]

Imagen axial de TC que muestra dextrocardia con la VCI y el ventrículo derecho morfológico a la izquierda y el ventrículo izquierdo a la derecha.

Los monocilios especializados conocidos como cilios nodales están en el centro de este problema. Carecen del par central de microtúbulos de los cilios móviles ordinarios y, por lo tanto, giran en el sentido de las agujas del reloj en lugar de latir; en el nódulo primitivo en el extremo anterior de la línea primitiva en el embrión, estos tienen un ángulo posterior [15] [16] de modo que describen una forma de D en lugar de un círculo. [16] Se ha demostrado que esto genera un flujo neto hacia la izquierda en embriones de ratón y pollo, y barre la proteína hacia la izquierda, lo que desencadena un desarrollo asimétrico normal . [17]

Sin embargo, en algunos individuos con PCD, las mutaciones que se cree que están en el gen que codifica la proteína estructural clave dineína izquierda-derecha ( lrd ) [4] dan como resultado monocilios que no rotan. Por lo tanto, no se genera flujo en el ganglio, Shh se mueve aleatoriamente dentro de él y el 50% de los afectados desarrollan situs inversus , que puede ocurrir con o sin dextrocardia , donde la lateralidad de los órganos internos es la imagen especular de lo normal. Por tanto, los individuos afectados tienen el síndrome de Kartagener. Este no es el caso de algunas mutaciones genéticas relacionadas con la PCD: al menos el 6% de la población con PCD tiene una condición llamada situs ambiguus o heterotaxia, donde la colocación o el desarrollo de los órganos no es típico ( situs solitus ) ni totalmente invertido ( situs inversus totalis ). pero es un híbrido de los dos. [6] Las anomalías esplénicas como la poliesplenia , la asplenia y los defectos cardíacos congénitos complejos son más comunes en personas con situs ambiguus y PCD, como lo son en todos los individuos con situs ambiguus. [18]

Las fuerzas genéticas que vinculan la falla de los cilios nodales y los problemas del situs y la relación de esas fuerzas con la PCD son objeto de intenso interés de investigación. Sin embargo, el conocimiento en esta área avanza constantemente. [ cita necesaria ]

Diagnóstico

Se han propuesto varias pruebas de diagnóstico para esta afección. [5] Estos incluyen niveles nasales de óxido nítrico como prueba de detección, microscopía óptica de biopsias para el patrón y frecuencia del latido ciliar y examen con microscopio electrónico de los brazos de dineína , como método de diagnóstico definitivo. También se han propuesto pruebas genéticas , pero esto es difícil dado que hay múltiples genes involucrados. [6]

Clasificación

Imagen axial de TC que muestra sinusitis crónica en un individuo con síndrome de Kartagener

Cuando se acompaña de la combinación de situs inversus (reversión de los órganos internos), sinusitis crónica y bronquiectasias , se conoce como síndrome de Kartagener [3] (sólo el 50% de los casos de discinesia ciliar primaria incluyen situs inversus). [11]

Tratamiento

No existen estrategias de tratamiento efectivas estandarizadas para la afección. Las terapias actuales para la PCD se extrapolan de la fibrosis quística y de los pacientes con bronquiectasias no relacionadas con la FQ y carecen de validación para su uso específico para la PCD. [19]

Puede desarrollarse insuficiencia respiratoria grave y mortal; El tratamiento a largo plazo con macrólidos como claritromicina , eritromicina y azitromicina se ha aplicado empíricamente para el tratamiento de la discinesia ciliar primaria en Japón, aunque es controvertido debido a los efectos de los medicamentos. [20]

Pronóstico

No existe una estimación fiable de la esperanza de vida de las personas con PCD. [21] Sin embargo, hay evidencia de que la PCD es una condición multisistémica que altera la vida [22] y acorta la vida [23] , y algunas personas progresan hasta el trasplante de pulmón. [24] [25] [26] [27]

En la mayoría de los estudios se ha observado una disminución de la función pulmonar en personas con PCD, [28] [25] [29] [30] [31] y la disminución del FEV1 causa deterioro de la salud, impacta y reduce la calidad de vida. [32] Con un grupo tan genética y fenotípicamente heterogéneo, la observación de la disminución media/media en la función pulmonar corre el riesgo de regresión a la media, omitiendo aquellos grupos con una función pulmonar significativamente peor, [10] [33] [34] [35] [36 ] [37] [38] enmascarados por aquellos con fenotipos más leves. [10] [36]

El conjunto reciente de datos publicados por médicos respetados en (Reino Unido, Europa, América del Norte, Canadá e Israel) indica que la comunidad médica parece haber subestimado la morbilidad y mortalidad por EPC. [28] [25] [39] [40] [41] Si bien los datos de resultados prospectivos son limitados debido a los registros de pacientes en etapa temprana, existe un creciente conjunto de evidencia [25] [39] [40] [41] [ 42] que disipa cualquier "mito de que la PCD es una enfermedad leve". [25] [39] [40] [41] [43] [44] [45]

Los estudios presentados aquí demuestran que los niños con PCD suelen tener una peor función pulmonar que aquellos con fibrosis quística. [28] [31] [29] [46] [30] Si bien anteriormente se pensaba que con un diagnóstico temprano, la función pulmonar podría prevenirse en gran medida en niños con PCD, [47] es clave tener en cuenta que la función pulmonar deficiente se Se observa en niños con PCD [46] [28] [31] [29] 1,30,32,33,36–38 y algunos desarrollan bronquiectasias durante [48] [33] la infancia.

Investigación

Está avanzando la investigación para mejorar la comprensión de los cilios, con el objetivo futuro de restaurar funcionalmente los cilios móviles. Sin embargo, la financiación benéfica para la investigación médica, en particular para enfermedades raras, es vital y en el Reino Unido contribuye a más del 50% de las subvenciones. La organización benéfica PCD Research, registrada en el Reino Unido, apoya la investigación sobre la PCD en todo el mundo, con el objetivo final de financiar investigaciones potencialmente curativas. [7] Futuras vías prometedoras para el reemplazo funcional de los cilios implican la edición de genes antisentido mediante terapias CRISPR-Cas9 y ARNm. En la actualidad, sólo se han realizado unos pocos ensayos de intervención en la PCD. [49]

Historia

La combinación clásica de síntomas asociados con la PCD fue descrita por primera vez en 1904 por AK Siewert , [50] mientras que Manes Kartagener publicó su primer informe sobre el tema en 1933. [51] El trastorno rara vez se denomina síndrome de Siewert o síndrome de Siewert-Kartagener. [52]

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