La asimetría izquierda-derecha ( asimetría LR ) es el proceso en el desarrollo embrionario temprano que rompe la simetría normal en el embrión bilateral . En los vertebrados, la asimetría izquierda-derecha se establece temprano en el desarrollo en una estructura llamada organizador izquierda-derecha (cuyo nombre varía según la especie) y conduce a la activación de diferentes vías de señalización a la izquierda y a la derecha del embrión. [1] Esto, a su vez, hace que varios órganos en los adultos desarrollen asimetría LR, como la inclinación del corazón, el diferente número de lóbulos pulmonares en cada lado del cuerpo y la posición del estómago y el bazo en el lado derecho del cuerpo. . [2] Si este proceso no ocurre correctamente en humanos puede resultar en los síndromes de heterotaxia o situs inversus .
La asimetría LR es omnipresente en todos los animales , incluidos los invertebrados. Ejemplos de asimetría LR de invertebrados incluyen las garras grandes y pequeñas del cangrejo violinista , el enrollamiento intestinal asimétrico en Drosophila melanogaster y el enrollamiento dextral (en el sentido de las agujas del reloj) y sinistral (en el sentido contrario a las agujas del reloj) de los gasterópodos . Esta asimetría puede restringirse a un órgano o característica específica, como en las garras de los cangrejos, o expresarse en todo el cuerpo como en los caracoles.
Diferentes especies han desarrollado diferentes mecanismos de patrón LR. Por ejemplo, los cilios son fundamentales para el patrón LR en muchas especies de vertebrados, como humanos, roedores, peces y ranas, pero otras especies, como reptiles, aves y cerdos, desarrollan asimetría LR sin cilios. [3]
El nombre del organizador LR varía según la especie y, por tanto, incluye el nodo en los ratones, la placa del techo del gastrocele en las ranas y la vesícula de Kupffer en el pez cebra. [4] En cada caso, el organizador LR se encuentra en el lado dorsal del embrión y cada célula organizadora tiene un único cilio ubicado en el lado posterior de la célula. La combinación de la ubicación de las células de la superficie dorsal combinada con la ubicación posterior de los cilios significa que cuando los cilios giran crean un flujo hacia la izquierda a través de la superficie del organizador. [5] El flujo provoca la pérdida de Cerl2 y un aumento de la expresión nodal en el lado izquierdo del organizador, aunque existe cierto debate sobre si esto ocurre debido a una señal química/proteica o debido a que las células detectan físicamente el flujo. [1] En cualquier caso, la señal se transfiere al mesodermo de la placa lateral izquierda , donde activa una cascada de genes de señalización adicional, incluidos Nodal , Pitx2 y Lefty2 .
En los pollos, la asimetría LR se establece en una estructura llamada nodo de Hensen. A diferencia de la mayoría de los otros vertebrados, no se cree que este proceso involucre a los cilios ya que (i) el nódulo de Hensen no tiene cilios móviles y (ii) a diferencia de otras especies, las mutaciones que afectan la formación de los cilios no causan defectos de lateralidad en los pollos. [6] En cambio, los pollos establecen asimetría LR a través de reordenamientos celulares asimétricos que resultan en un movimiento hacia la izquierda de las células cerca del nodo de Hensen. [7]
Otro estudio ha encontrado que los cerdos no tienen cilios dentro de su organizador izquierdo derecho, lo que sugiere que los cerdos también tienen un mecanismo alternativo independiente de los cilios para establecer la asimetría LR. [8]
Recientemente, un trabajo ha demostrado que la vía Nodal-Pitx2 está presente y es funcional en los deuteróstomos no vertebrados (tunicados, erizos de mar). [9] [10] En el tunicado ( ascidia ) Ciona intestinalis y Halocynthia roretzi , Nodal se expresa en el lado izquierdo del embrión en desarrollo y conduce a la expresión posterior de Pitx2. En etapas anteriores, se informa que canales iónicos H+/K+ ATPasa similares son necesarios para un patrón correcto de izquierda a derecha. [9] Si bien el papel de los cilios aquí aún no está claro, un estudio observa que se requieren movimientos embrionarios a gran escala para la determinación de izquierda a derecha en H. roretzi, y que este movimiento posiblemente se logre a través de movimientos ciliares. [11]
En el erizo de mar, Nodal se expresa en el lado derecho del embrión, en contraste con la condición de tunicados y vertebrados en el lado izquierdo. [10] Debido a que los protóstomos también parecen expresar Nodal en su lado derecho en lugar del izquierdo (que se analiza más adelante), algunos han sugerido que esto brinda más evidencia para la hipótesis de la inversión dorsoventral . [12]
Mientras que D. melanogaster y el nematodo Caenorhabditis elegans muestran asimetría izquierda-derecha, la vía de señalización nodal en sí está ausente en Ecdysozoa. [12] En cambio, se ha descubierto que los reguladores citoesqueléticos como Myo31DF, una miosina no convencional de tipo ID, controlan la asimetría izquierda-derecha en sistemas de órganos como los genitales. [13]
A diferencia de Ecdysozoa, las vías Nodal-Pitx2 se han identificado en muchos linajes dentro de los Lophotrochozoans . [14] Cuando se encuentran en braquiópodos y moluscos, estos genes se expresan asimétricamente a la derecha. [14] Los platelmintos, anélidos y nermeteos carecen de un ortólogo nodal y en su lugar solo expresan Pitx2, que se expresó en asociación con el sistema nervioso. [14]
La inversión de todo el cuerpo se observa como un enrollamiento quiral (dextral, sinistral) en los gasterópodos. Si bien el enrollamiento dextral es el más común, ya que aparece en el 90-99% de las especies vivas, las especies sinistrales todavía han surgido muchas veces. [15]
Los gasterópodos sufren una escisión en espiral , una característica que se observa comúnmente en los lofotrocozoos. A medida que el embrión se divide, cuartetos de células se orientan formando ángulos entre sí. En el caracol Lymnaea stagnalis , la dirección de rotación durante la primera división celular indica si el adulto mostrará un enrollamiento dextral o sinistral. [16] En la tercera división (etapa de 8 células), los husos en los caracoles dextrales están inclinados en el sentido de las agujas del reloj mientras que en los caracoles dextrales en sentido antihorario en caracoles sinistrales. [17] Además, inyectar huevos sinistrales de L. peregra con el citoplasma de huevos dextrales antes de la formación del segundo cuerpo polar invertirá la polaridad de los embriones sinistrales. [18] Estos datos muestran que la quiralidad es hereditaria y se deposita por vía materna en Lymnaea . [16] [17] [18]
Varios estudios han comenzado a investigar las bases moleculares de esta herencia. Nodal y Pitx2 se expresan en diferentes lados del embrión de L. stagnalis dependiendo de su quiralidad: derecha para dextral, izquierda para sinistral. [19] Aguas abajo de Nodal, decapentapléjico (dpp), muestra el mismo patrón de expresión. [20] En las lapas (gasterópodos sin conchas enrolladas) la dpp se expresa simétricamente en Patella vulgata y Nipponacmea fuscoviridis . [20] Además, en N. fuscoviridis , se ha demostrado que la dpp impulsa la proliferación celular [21]
Aguas arriba de Nodal, Lsdia1/2 ha estado implicado en el control de la quiralidad de L. stagnalis . [22] [23] Davison y cols. (2016) asignaron el "locus de quiralidad" a una región de 0,4 Mb y determinaron que Lsdia2 es el candidato probable para determinar el enrollamiento dextral o sinistral. [22] Este es un gen de formina relacionado con lo diáfano involucrado en la formación del citoesqueleto. [22] Los embriones dextrales tratados con fármacos que inhibían la actividad de la formina fenocopiaron la condición sinistral. Trabajos simultáneos de Kuroda et al. (2016) identificaron el mismo gen Lsdia2 (llamado Lsdia1 en su estudio) pero no lograron reproducir los resultados de inhibición de formina en Davison et al. estudiar. [23] Además, Kuroda et al. (2016) no encontraron Lsdia2 expresada asimétricamente como se observó en Davison et al. (2016) estudio.