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Propofol

El propofol [7] es el componente activo de una formulación anestésica intravenosa que se utiliza para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general . Su nombre químico es 2,6-diisopropilfenol. La formulación fue aprobada bajo la marca Diprivan. Desde entonces, se han lanzado numerosas versiones genéricas. La administración intravenosa se utiliza para inducir la inconsciencia, tras lo cual se puede mantener la anestesia utilizando una combinación de medicamentos. Se fabrica como parte de una formulación de emulsión inyectable estéril que utiliza aceite de soja y lecitina , lo que le da una coloración blanca lechosa. [8]

La recuperación de la anestesia inducida por propofol es generalmente rápida y se asocia con efectos secundarios menos frecuentes [9] [10] (por ejemplo, somnolencia, náuseas, vómitos) en comparación con otros agentes anestésicos . El propofol se puede utilizar antes de los procedimientos de diagnóstico que requieren anestesia, en el tratamiento del estado epiléptico refractario y para la inducción y/o mantenimiento de la anestesia antes y durante las cirugías . Se puede administrar como un bolo o una infusión , o una combinación de los dos.

El propofol fue sintetizado por primera vez en 1973 por John B. Glen , un anestesiólogo veterinario británico que trabajaba para Imperial Chemical Industries (ICI, más tarde AstraZeneca ), [11] y en 1986 se introdujo para uso terapéutico como emulsión lipídica en el Reino Unido y Nueva Zelanda. El propofol (Diprivan) recibió la aprobación de la FDA en octubre de 1989. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [12]

Usos

Anestesia

Para inducir la anestesia general, el propofol es el fármaco utilizado casi exclusivamente, habiendo sustituido en gran medida al tiopental sódico . [13]

A menudo se administra como parte de una técnica de mantenimiento de la anestesia llamada anestesia intravenosa total , utilizando bombas de infusión programadas manualmente o bombas de infusión controladas por computadora en un proceso llamado infusión controlada por objetivo (TCI). [14]

El propofol también se utiliza para sedar a personas que reciben ventilación mecánica pero no se someten a cirugía, como los pacientes en la unidad de cuidados intensivos . [15] En pacientes críticos, el propofol es superior al lorazepam tanto en efectividad como en costo general. [16] El propofol es relativamente económico en comparación con medicamentos de uso similar debido a la menor duración de la estadía en la UCI. [16] Una de las razones por las que se cree que el propofol es más efectivo (aunque tiene una vida media más larga que el lorazepam ) es que los estudios han encontrado que las benzodiazepinas como el midazolam y el lorazepam tienden a acumularse en pacientes críticos, lo que prolonga la sedación. [16]

También se ha sugerido el uso de propofol como ayuda para dormir en adultos gravemente enfermos en la UCI; sin embargo, no está clara la eficacia de este medicamento para reproducir los aspectos mentales y físicos del sueño en las personas en la UCI. [15]

El propofol se puede administrar por vía intravenosa periférica o central . El propofol se suele combinar con fentanilo (para aliviar el dolor) en personas intubadas y sedadas. [17] Los dos fármacos son molecularmente compatibles en forma de mezcla intravenosa. [17]

El propofol también se utiliza para profundizar la anestesia con el fin de aliviar el laringoespasmo . Puede utilizarse solo o seguido de succinilcolina . Su uso puede evitar la necesidad de parálisis y, en algunos casos, los posibles efectos secundarios de la succinilcolina. [18]

Sedación de rutina para procedimientos

El propofol es seguro y eficaz para procedimientos de endoscopia gastrointestinal (colonoscopias, etc.). Su uso en estos entornos da como resultado una recuperación más rápida en comparación con el midazolam . [19] También se puede combinar con opioides o benzodiazepinas . [20] [21] [22] Debido a su rápido tiempo de inducción y recuperación, el propofol también se usa ampliamente para la sedación de bebés y niños sometidos a procedimientos de resonancia magnética . [23] También se usa a menudo en combinación con ketamina con efectos secundarios mínimos. [24]

COVID-19

En marzo de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una autorización de uso de emergencia (EUA) para Propofol‐Lipuro al 1% para mantener la sedación mediante infusión continua en personas mayores de dieciséis años con sospecha o confirmación de COVID-19 que requieren ventilación mecánica en una unidad de cuidados intensivos (UCI). [25] [26] [27] [28] Durante la emergencia de salud pública, se consideró inviable limitar Fresenius Propoven 2% Emulsion o Propofol-Lipuro al 1% a pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19, por lo que se puso a disposición de todos los pacientes de la UCI con ventilación mecánica. [28] Esta EUA ha sido revocada desde entonces. [28]

Estado epiléptico

El estado epiléptico puede definirse como una actividad convulsiva que dura más de cinco minutos y requiere medicación anticonvulsiva. Varias guías recomiendan el uso de propofol para el tratamiento del estado epiléptico refractario. [29]

Otros usos

Muerte asistida en Canadá

En Canadá se utiliza una dosis letal de propofol como asistencia médica para morir con el fin de inducir rápidamente un coma profundo y la muerte, pero el rocuronio siempre se administra como un paralizante que asegura la muerte, incluso cuando el paciente ha muerto como resultado de una sobredosis inicial de propofol. [30]

Pena capital

Se ha considerado el uso de propofol como parte de un protocolo de ejecución, aunque no se ha ejecutado a ningún individuo con este agente. Esto se debe en gran medida a que los fabricantes y los gobiernos europeos prohíben la exportación de este propofol para dicho uso. [31] [32]

Uso recreativo

Se ha informado sobre el uso recreativo del fármaco mediante la autoadministración [33] [34], pero es relativamente poco frecuente debido a su potencia y al nivel de control necesario para un uso seguro. Un aspecto crítico es que una curva pronunciada de dosis-respuesta hace que el uso recreativo del propofol sea muy peligroso, y se siguen informando muertes por autoadministración. [35] [36] Los efectos a corto plazo que se buscan mediante el uso recreativo incluyen euforia leve, alucinaciones y desinhibición. [37] [38]

Se ha descrito el uso recreativo de la droga entre el personal médico, como los anestesistas que tienen acceso a la droga. [39] [40] Se informa que es más común entre los anestesistas en rotaciones con períodos de descanso cortos, ya que su uso generalmente produce una sensación de descanso. [41] Se ha informado que el uso a largo plazo resulta en adicción. [39] [42]

La atención a los riesgos del uso no indicado en la etiqueta de propofol aumentó en agosto de 2009 debido a la conclusión del forense del condado de Los Ángeles de que el músico Michael Jackson murió por una mezcla de propofol y las benzodiazepinas lorazepam , midazolam y diazepam el 25 de junio de 2009. [43] [44] [45] [46] Según una declaración jurada de orden de registro del 22 de julio de 2009 revelada por el tribunal de distrito del condado de Harris, Texas, el médico de Jackson, Conrad Murray , administró 25 miligramos de propofol diluido con lidocaína poco antes de la muerte de Jackson. [44] [45] [47]

Fabricación

Se considera que el propofol como formulación emulsionada estéril comercial es difícil de fabricar. [48] [49] [50]

Inicialmente se formuló en Cremophor para uso humano, pero esta formulación original estuvo implicada en una cantidad inaceptable de eventos anafilácticos . Finalmente se fabricó como una emulsión al 1% en aceite de soja. [51] Las emulsiones estériles representan una formulación compleja, cuya estabilidad depende de la interacción de muchos factores, como el tamaño y la distribución de las micelas . [52] [53] [54]

Efectos secundarios

Uno de los efectos secundarios más comunes del propofol es el dolor al inyectarlo, especialmente en venas más pequeñas. Este dolor surge de la activación del receptor del dolor, TRPA1 , [55] que se encuentra en los nervios sensoriales y se puede mitigar con un tratamiento previo con lidocaína . [56] Se experimenta menos dolor cuando se infunde a un ritmo más lento en una vena grande (fosa antecubital). Los pacientes muestran una variabilidad considerable en su respuesta al propofol, a veces mostrando una sedación profunda con dosis pequeñas.

Otros efectos secundarios incluyen presión arterial baja relacionada con vasodilatación , apnea transitoria después de dosis de inducción y efectos cerebrovasculares. El propofol tiene efectos hemodinámicos más pronunciados en relación con muchos agentes anestésicos intravenosos. [57] Se cree que los informes de caídas de presión arterial del 30% o más se deben al menos parcialmente a la inhibición de la actividad del nervio simpático . [58] Este efecto está relacionado con la dosis y la velocidad de administración de propofol. También puede ser potenciado por analgésicos opioides . [59]

El propofol también puede causar una disminución de la resistencia vascular sistémica , del flujo sanguíneo miocárdico y del consumo de oxígeno, posiblemente a través de vasodilatación directa. [60] También hay informes de que puede causar una coloración verde de la orina. [61]

Aunque el propofol se utiliza ampliamente en las unidades de cuidados intensivos de adultos, los efectos secundarios asociados con la medicación parecen ser más preocupantes en los niños. En la década de 1990, se informaron múltiples muertes de niños en unidades de cuidados intensivos asociadas con la sedación con propofol, lo que llevó a la FDA a emitir una advertencia. [62]

Como depresor respiratorio, el propofol produce frecuentemente apnea. La persistencia de la apnea puede depender de factores como la premedicación, la dosis administrada y la velocidad de administración, y a veces puede persistir durante más de 60 segundos. [63] Posiblemente como resultado de la depresión del impulso inspiratorio central, el propofol puede producir disminuciones significativas en la frecuencia respiratoria , el volumen minuto , el volumen corriente , la tasa de flujo inspiratorio medio y la capacidad residual funcional . [57]

La administración de propofol también produce una disminución del flujo sanguíneo cerebral, del consumo metabólico de oxígeno cerebral y de la presión intracraneal . [64] Además, el propofol puede reducir la presión intraocular hasta en un 50% en pacientes con presión intraocular normal. [65]

Un efecto secundario más grave pero poco frecuente es la distonía . [66] Los movimientos mioclónicos leves son comunes, al igual que con otros agentes hipnóticos intravenosos. El propofol parece ser seguro para su uso en la porfiria y no se sabe que desencadene hiperpirexia maligna . [ cita requerida ]

También se ha informado que el propofol induce priapismo en algunas personas, [67] [68] y se ha observado que suprime la etapa del sueño REM y empeora la mala calidad del sueño en algunos pacientes. [69]

Los efectos secundarios raros incluyen: [70]

Al igual que con cualquier otro agente anestésico general, el propofol debe administrarse únicamente cuando haya personal capacitado y facilidades para su monitoreo, así como un manejo adecuado de las vías respiratorias, suministro de oxígeno suplementario, ventilación artificial y reanimación cardiovascular. [71]

Debido a su formulación (que utiliza lecitina y aceite de soja), el propofol es propenso a la contaminación bacteriana, a pesar de la presencia del inhibidor bacteriano alcohol bencílico; en consecuencia, algunos centros hospitalarios exigen que se cambien los tubos intravenosos (de infusiones continuas de propofol) cada 12 horas. Esta es una medida preventiva contra el crecimiento microbiano y la posible infección. [72]

Síndrome de infusión de propofol

Un efecto secundario poco frecuente, pero grave, es el síndrome de infusión de propofol. Este trastorno metabólico potencialmente letal se ha descrito en pacientes en estado crítico después de una infusión prolongada de propofol en dosis altas, a veces en combinación con catecolaminas o corticosteroides . [73]

Interacciones

Los efectos respiratorios del propofol aumentan si se administra con otros depresores respiratorios , incluidas las benzodiazepinas . [74]

Farmacología

Farmacodinamia

Se ha propuesto que el propofol tiene varios mecanismos de acción, [75] [76] [77] tanto a través de la potenciación de la actividad del receptor GABA A como por lo tanto actuando como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A , ralentizando así el tiempo de cierre del canal. En dosis altas, el propofol puede ser capaz de activar los receptores GABA A en ausencia de GABA, comportándose también como un agonista del receptor GABA A. [78] [79] [80] Se ha demostrado que los análogos del propofol también actúan como bloqueadores de los canales de sodio . [81] [82] Algunas investigaciones también han sugerido que el sistema endocannabinoide puede contribuir significativamente a la acción anestésica del propofol y a sus propiedades únicas, ya que los endocannabinoides también juegan un papel importante en el control fisiológico del sueño , el procesamiento del dolor y la emesis . [83] [84] Un estudio de EEG en pacientes sometidos a anestesia general con propofol encontró que causa una reducción prominente en la capacidad de integración de información del cerebro. [85]

El propofol es un inhibidor de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos , que metaboliza el endocannabinoide anandamida (AEA). La activación del sistema endocannabinoide por el propofol, posiblemente a través de la inhibición del catabolismo de la AEA , genera un aumento significativo en el contenido de AEA en todo el cerebro, lo que contribuye a las propiedades sedantes del propofol a través de la activación del receptor CB1 . [86] Esto puede explicar las propiedades psicotomiméticas y antieméticas del propofol. Por el contrario, existe una alta incidencia de náuseas y vómitos posoperatorios después de la administración de anestésicos volátiles , que contribuyen a una disminución significativa en el contenido de AEA en todo el cerebro que puede durar hasta cuarenta minutos después de la inducción. [84]

Farmacocinética

Frasco grande lleno de líquido blanco lechoso.
Ampolla de 20 ml de emulsión de propofol al 1%, como la que vende Sandoz en Australia.

El propofol se une en gran medida a las proteínas in vivo y se metaboliza por conjugación en el hígado. [87] Se ha estimado que la vida media de eliminación del propofol es de entre 2 y 24 horas. Sin embargo, la duración de su efecto clínico es mucho más corta, porque el propofol se distribuye rápidamente en los tejidos periféricos. Cuando se utiliza para la sedación intravenosa, una dosis única de propofol normalmente desaparece en cuestión de minutos. El inicio de sus efectos es rápido, en tan solo 15 a 30 segundos. [5] El propofol es versátil; el fármaco se puede administrar para una sedación corta o prolongada, así como para la anestesia general. Su uso no se asocia con náuseas, como suele ocurrir con los medicamentos opioides. Estas características de inicio y recuperación rápidos, junto con sus efectos amnésicos [88] han llevado a su uso generalizado para la sedación y la anestesia.

Historia

John B. Glen , veterinario e investigador de Imperial Chemical Industries (ICI), pasó trece años desarrollando propofol, un esfuerzo por el cual recibió el Premio Lasker 2018 a la investigación clínica .

Originalmente desarrollado como ICI 35868, el propofol fue elegido después de una evaluación exhaustiva y estudios de relación estructura-actividad de las potencias anestésicas y los perfiles farmacocinéticos de una serie de fenoles ortoalquilados . [89]

Identificado por primera vez como un fármaco candidato en 1973, el propofol entró en ensayos clínicos en 1977, utilizando una forma solubilizada en cremophor EL . [90] Sin embargo, debido a reacciones anafilácticas al cremophor, esta formulación se retiró del mercado y posteriormente se reformuló como una emulsión de una mezcla de aceite de soja y propofol en agua. La formulación emulsionada fue relanzada en 1986 por ICI (cuya división farmacéutica más tarde se convirtió en un componente de AstraZeneca ) bajo la marca Diprivan. La preparación contiene 1% de propofol, 10% de aceite de soja y 1,2% de fosfolípido de huevo purificado como emulsionante, con 2,25% de glicerol como agente de ajuste de la tonicidad e hidróxido de sodio para ajustar el pH. Diprivan contiene EDTA , un agente quelante común , que también actúa solo ( bacterióticamente contra algunas bacterias) y sinérgicamente con algunos otros agentes antimicrobianos . Las formulaciones genéricas más nuevas contienen metabisulfito de sodio como antioxidante y alcohol bencílico como agente antimicrobiano. La emulsión de propofol es un líquido blanco opaco debido a la dispersión de la luz de la formulación micelar emulsionada.

Desarrollos

Se ha desarrollado y probado una forma de profármaco soluble en agua , el fospropofol , con resultados positivos. La enzima fosfatasa alcalina descompone rápidamente el fospropofol para formar propofol. Esta formulación, comercializada como Lusedra , puede no producir el dolor en el lugar de la inyección que suele producir la forma convencional del fármaco. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el producto en 2008. [91]

En 2012, mediante la incorporación de una unidad de azobenceno , se desarrolló una versión fotoconmutable de propofol (AP2) que permite el control óptico de los receptores GABA A con luz. [92] En 2013, se identificó un sitio de unión de propofol en los receptores GABA A de mamíferos mediante fotomarcado utilizando un derivado de diazirina . [93] Además, se demostró que el polímero de hialuronano presente en la sinovia puede protegerse de la despolimerización por radicales libres mediante propofol. [94]

El ciprofol es otro derivado del propofol que es entre 4 y 6 veces más potente que este último. En 2022, se encuentra en ensayos de fase III . El ciprofol parece tener una menor incidencia de dolor en el lugar de la inyección y depresión respiratoria que el propofol. [95]

El propofol también se ha estudiado para la depresión resistente al tratamiento . [96]

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