Paclitaxel , vendido bajo la marca Taxol entre otras, es un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar el cáncer de ovario , cáncer de esófago , cáncer de mama , cáncer de pulmón , sarcoma de Kaposi , cáncer de cuello uterino y cáncer de páncreas . [11] Se administra mediante inyección intravenosa . [11] También existe una formulación unida a albúmina . [11]
Los efectos secundarios comunes incluyen pérdida de cabello , supresión de la médula ósea , entumecimiento , reacciones alérgicas , dolores musculares y diarrea . [11] Otros efectos secundarios incluyen problemas cardíacos, mayor riesgo de infección e inflamación pulmonar . [11] Existe la preocupación de que el uso durante el embarazo pueda causar defectos de nacimiento . [12] [11] El paclitaxel pertenece a la familia de medicamentos de los taxanos . [13] Funciona al interferir con la función normal de los microtúbulos durante la división celular . [11]
El paclitaxel fue aislado en 1971 del tejo del Pacífico y aprobado para uso médico en 1993. [14] [15] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [16] Se ha elaborado a partir de precursores y mediante cultivo celular . [15]
El paclitaxel está aprobado en el Reino Unido para el tratamiento de cánceres de ovario, mama, pulmón, vejiga , próstata , melanoma , esófago y otros tipos de tumores sólidos, así como para el sarcoma de Kaposi . [17]
En la guía del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) de junio de 2001 se recomienda su uso para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en pacientes no aptos para el tratamiento curativo y en el tratamiento de primera y segunda línea del cáncer de ovario. En septiembre de 2001, NICE recomendó el paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama avanzado después del fracaso de la quimioterapia antracíclica , pero que su uso de primera línea debería limitarse a los ensayos clínicos. En septiembre de 2006, NICE recomendó que el paclitaxel no se utilizara en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano con ganglios linfáticos positivos. [18]
Está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del cáncer de mama, páncreas, ovario, sarcoma de Kaposi y cáncer de pulmón de células no pequeñas. [3]
El paclitaxel unido a albúmina (nombre comercial Abraxane , también llamado nab-paclitaxel) es una formulación alternativa en la que el paclitaxel se une a nanopartículas de albúmina . Gran parte de la toxicidad clínica del paclitaxel está asociada con el solvente Cremophor EL en el que se disuelve para su administración. [19]
Abraxis BioScience desarrolló Abraxane, un fármaco en el que el paclitaxel se une a la albúmina como un agente de administración alternativo al método de administración con solventes, que suele ser tóxico. La FDA lo aprobó en enero de 2005 para el tratamiento del cáncer de mama tras el fracaso de la quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica o la recaída en los seis meses posteriores a la quimioterapia adyuvante. [20] Desde entonces, también ha sido aprobado para el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico y para el adenocarcinoma de páncreas metastásico. [4]
Se han encontrado taxanos , incluidos paclitaxel, 10-desacetilbaccatina III , baccatina III , paclitaxel C y 7-epipaclitaxel, en las hojas y cáscaras del avellano . [21] El hallazgo de estos compuestos en cáscaras, que se consideran material descartado y son producidas en masa por muchas industrias alimentarias, es de interés para la disponibilidad futura de paclitaxel. [22]
El paclitaxel se utiliza como agente antiproliferativo para la prevención de la reestenosis (estrechamiento recurrente) de los stents coronarios y periféricos ; administrado localmente en la pared de la arteria , un recubrimiento de paclitaxel limita el crecimiento de neoíntima (tejido cicatricial) dentro de los stents. [23] Los stents liberadores de fármacos de paclitaxel para la colocación en la arteria coronaria se venden bajo el nombre comercial Taxus por Boston Scientific en los Estados Unidos. Los stents liberadores de fármacos de paclitaxel para la colocación en la arteria femoropoplítea también están disponibles. [ cita requerida ]
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas y vómitos, pérdida de apetito , cambio en el gusto , cabello fino o quebradizo, dolor en las articulaciones de los brazos o piernas que dura dos a tres días, cambios en el color de las uñas y hormigueo en las manos o los dedos de los pies. [24] También pueden ocurrir efectos secundarios más graves como hematomas o sangrado inusual, dolor, enrojecimiento o hinchazón en el lugar de la inyección, síndrome mano-pie , cambio en los hábitos intestinales normales durante más de dos días, fiebre, escalofríos, tos, dolor de garganta , dificultad para tragar , mareos , falta de aliento , agotamiento severo, erupción cutánea , enrojecimiento facial , infertilidad femenina por daño ovárico y dolor en el pecho . [24] También puede ocurrir neuropatía . [11]
Se administra dexametasona antes de la infusión de paclitaxel para mitigar algunos de los efectos secundarios. [25]
Varios de estos efectos secundarios están asociados con el excipiente utilizado, Cremophor EL, un aceite de ricino polioxietilado . Las alergias a la ciclosporina , al tenipósido y a otros fármacos administrados en aceite de ricino polioxietilado pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas al paclitaxel. [26]
El paclitaxel es uno de los varios fármacos citoesqueléticos que tienen como objetivo la tubulina . Las células tratadas con paclitaxel tienen defectos en el ensamblaje del huso mitótico , la segregación cromosómica y la división celular . A diferencia de otros fármacos dirigidos a la tubulina, como la colchicina , que inhiben el ensamblaje de los microtúbulos , el paclitaxel estabiliza el polímero de los microtúbulos y lo protege del desmontaje. Por lo tanto, los cromosomas no pueden alcanzar una configuración de huso en metafase . Esto bloquea la progresión de la mitosis y la activación prolongada del punto de control mitótico desencadena la apoptosis o la reversión a la fase G0 del ciclo celular sin división celular. [27] [28]
La capacidad del paclitaxel para inhibir la función del huso mitótico se atribuye generalmente a su supresión de la dinámica de los microtúbulos, [29] pero otros estudios han demostrado que la supresión de la dinámica se produce en concentraciones inferiores a las necesarias para bloquear la mitosis. En las concentraciones terapéuticas más altas, el paclitaxel parece suprimir el desprendimiento de los microtúbulos de los centrosomas , un proceso que normalmente se activa durante la mitosis. [30] El paclitaxel se une a las subunidades de beta-tubulina de los microtúbulos. [31]
La nomenclatura del paclitaxel se estructura sobre un esqueleto tetracíclico de 17 átomos. Hay un total de 11 estereocentros. El estereoisómero activo es (−)-paclitaxel (que se muestra aquí).
De 1967 a 1993, casi todo el paclitaxel producido se derivaba de la corteza del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia , cuya cosecha mata al árbol en el proceso. [32] Los procesos utilizados eran descendientes del método de aislamiento original de Monroe Wall y Mansukh Wani ; para 1987, el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI) había contratado a Hauser Chemical Research de Boulder, Colorado , para manejar la corteza en la escala necesaria para los ensayos de fase II y III. [ cita requerida ] Si bien tanto el tamaño de la población silvestre del tejo del Pacífico como la magnitud de la demanda final de paclitaxel eran inciertos, estaba claro que se necesitaría una fuente alternativa y sostenible del producto natural . Los intentos iniciales de ampliar su abastecimiento utilizaron agujas del árbol o material de otras especies relacionadas de Taxus , incluidas las cultivadas, [ cita requerida ] pero estos intentos fueron desafiados por los rendimientos relativamente bajos y a menudo muy variables obtenidos. A principios de la década de 1990, coincidiendo con una mayor sensibilidad a la ecología de los bosques del noroeste del Pacífico , se extrajo paclitaxel a una escala clínicamente útil de estas fuentes. [33]
Al mismo tiempo, los químicos sintéticos de los EE. UU. y Francia se habían interesado por el paclitaxel desde finales de la década de 1970. [ cita requerida ] Como se señaló, en 1992 se estaban realizando amplios esfuerzos para lograr la síntesis total de paclitaxel, esfuerzos motivados por el deseo de generar nuevos conocimientos químicos en lugar de lograr una producción comercial práctica. En contraste, el grupo francés de Pierre Potier en el Centro Nacional de Investigación Científica (CNRS) abordó la cuestión del rendimiento general del proceso, demostrando que era factible aislar cantidades relativamente grandes del compuesto 10-desacetilbaccatina del tejo europeo, Taxus baccata , que crecía en el campus del CNRS y cuyas agujas estaban disponibles en gran cantidad. [ cita requerida ] En virtud de su estructura, la 10-desacetilbaccatina se consideró un material de partida viable para una semisíntesis corta para producir paclitaxel. En 1988, Poitier y colaboradores habían publicado una ruta semisintética a partir de agujas de tejo europeo para producir paclitaxel. [34]
Sin embargo, el NCI opinaba que ni siquiera esta ruta era práctica. [ cita requerida ] El grupo de Robert A. Holton también había buscado una ruta práctica de producción semisintética; a finales de 1989, el grupo de Holton había desarrollado una ruta semisintética para el paclitaxel con el doble de rendimiento que el proceso Potier. [35] La principal innovación fue el "acoplamiento Ojima-Holton", un método de apertura de anillo descubierto independientemente por Holton y Ojima. [36] La Universidad Estatal de Florida , donde trabajaba Holton, firmó un acuerdo con Bristol-Myers Squibb (BMS) para licenciar su semisíntesis y futuras patentes. [ cita requerida ] En 1992, Holton patentó un proceso mejorado con un rendimiento del 80%, y BMS tomó el proceso internamente y comenzó a fabricar paclitaxel en Irlanda a partir de 10-desacetilbacatina aislada de las agujas del tejo europeo. [ cita requerida ] A principios de 1993, BMS anunció que dejaría de depender de la corteza de tejo del Pacífico a fines de 1995, poniendo fin de manera efectiva a la controversia ecológica sobre su uso. [ cita requerida ] Este anuncio también cumplió con su compromiso de desarrollar una ruta de suministro alternativa, hecho al NCI en su solicitud de acuerdo de investigación y desarrollo cooperativo (CRADA) de 1989. [ cita requerida ]
A partir de 2013, BMS estaba utilizando el método semisintético utilizando agujas del tejo europeo para producir paclitaxel. [37] Otra empresa que trabajó con BMS hasta 2012, [38] Phyton Biotech, Inc., utiliza tecnología de fermentación de células vegetales (PCF). [39] Al cultivar una línea celular específica de Taxus en tanques de fermentación, ya no necesitan obtener material de forma continua de plantaciones reales de tejos. [40] Luego, el paclitaxel se captura directamente del caldo de suspensión mediante una resina que permite la concentración hasta un polvo altamente enriquecido que contiene aproximadamente un 40 % de paclitaxel. Luego, el compuesto se purifica mediante un paso cromatográfico seguido de cristalización . [41] En comparación con el método de semisíntesis, la PCF elimina la necesidad de muchos productos químicos peligrosos y ahorra una cantidad considerable de energía. [42]
En 1993, se descubrió paclitaxel como un producto natural en Taxomyces andreanae , un hongo endofítico recientemente descrito que vive en el tejo. [43] Desde entonces se ha informado en varios otros hongos endofíticos, incluidos Nodulisporium sylviforme , [ cita requerida ] Alternaria taxi , Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae , Aspergillus candidus MD3, Mucor rouxianus , Chaetomella raphigera , Phyllosticta tabernaemontanae , Phomopsis , Pestalotiopsis pauciseta , Phyllosticta citricarpa , Podocarpus sp., Fusarium solani , Pestalotiopsis terminaliae , Pestalotiopsis breviseta , Botryodiplodia theobromae , Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus , Cladosporium cladosporioides , Nigrospora sp. y Pestalotiopsis versicolor . Sin embargo, ha habido evidencia contradictoria de su producción por endófitos, y otros estudios han encontrado que la producción independiente es poco probable. [44] [45]
El taxol es un diterpeno tetracíclico , y la biosíntesis de diterpenos comienza con una molécula de FPP que se elonga mediante la adición de una molécula de IPP para formar difosfato de geranilgeranilo ( GGPP ). [46] La biosíntesis de Taxol contiene diecinueve pasos. [47] Estos 19 pasos pueden considerarse en varios pasos, siendo el primer paso la formación del esqueleto de taxano, que luego sufre una serie de oxigenaciones. Después de las oxigenaciones, ocurren dos acetilaciones y una benzoilación en el intermedio. Se cree que la oxigenación del núcleo del taxano ocurre en C5 y C10, C2 y C9, C13 seguido de C7, y una hidroxilación de C1 más adelante en la vía. Más adelante en la vía, una oxidación en C9 forma un grupo funcional cetona y un oxetano, formando el intermedio baccatin III. Los pasos finales de la vía incluyen la formación de una cadena lateral C13 que está unida a la baccatina III. [48] La biosíntesis de Taxol se ilustra con más detalle en la figura, con los pasos 1 a 7 que ocurren en la enzima taxadieno sintasa (TS en la figura). La biosíntesis de Taxol comienza con E,E,E-GGPP perdiendo pirofosfato a través de un mecanismo SN1 (paso 1 en la figura). El doble enlace ataca al catión a través de la adición electrofílica, produciendo un catión terciario y creando el primer cierre de anillo (paso 2). Se produce otro ataque electrofílico, ciclando aún más la estructura al crear el primer anillo de 6 miembros y creando otro catión terciario (paso 3). Se produce una transferencia intramolecular de protones, atacando al catión verticilado (paso 4) y creando un doble enlace, produciendo un catión terciario. En el paso 5 se produce una ciclización electrofílica y una transferencia intramolecular de protones ataca al catión taxenilo (paso 6). Esto forma el intermediario de estructura de anillo fusionado conocido como taxadieno. Luego, el taxadieno sufre una serie de 10 oxidaciones a través de NADPH , formando el intermediario taxadieno-5α-acetoxi-10β-ol (varios pasos más adelante en la figura). Se produce una serie de hidroxilaciones y esterificaciones, formando el intermediario 10-desacetil-baccatina III, que sufre una serie adicional de esterificaciones y una hidroxilación de la cadena lateral. [46] Esto finalmente produce el producto taxol.
En 1992, al menos treinta equipos de investigación académica en todo el mundo estaban trabajando para lograr una síntesis total de este producto natural , con la síntesis procediendo de productos naturales simples y otros materiales de partida fácilmente disponibles. [49] Este esfuerzo de síntesis total fue motivado principalmente por el deseo de generar nuevos conocimientos químicos, en lugar de con la expectativa de la producción comercial práctica de paclitaxel. Los primeros laboratorios en completar la síntesis total a partir de materiales de partida mucho menos complejos fueron los grupos de investigación de Robert A. Holton , que tuvo el primer artículo en ser aceptado para su publicación , y de KC Nicolaou, que tuvo el primer artículo en aparecer impreso (una semana después, el 7 de febrero de 1994). Aunque la presentación de Holton precedió a la de Nicolaou por un mes (21 de diciembre de 1993 versus 24 de enero de 1994), [50] la casi coincidencia de las publicaciones surgidas de cada uno de estos esfuerzos masivos de varios años (11 a 18 autores aparecieron en cada una de las publicaciones de febrero de 1994) ha llevado a que el final de la carrera se denomine un "empate" [51] o un "final fotográfico", [49] aunque cada grupo ha argumentado que su estrategia y tácticas sintéticas fueron superiores. [51]
A partir de 2006, cinco grupos de investigación adicionales habían informado síntesis totales de paclitaxel: Wender et al. en 1997, y Kuwajima et al. y Mukaiyama et al. en 1998 con síntesis lineales adicionales , y Danishefsky et al. en 1996 y Takahashi et al. en 2006 con síntesis convergentes adicionales . [ necesita actualización ] A partir de esa fecha, todas las estrategias habían apuntado a preparar un núcleo de tipo 10-desacetilbaccatina que contenía el sistema de anillo ABCD, seguido generalmente por la adición de última etapa de la "cola" al grupo hidroxilo 13. [49]
Si bien el "clima político que rodeó [al paclitaxel] y [al tejo del Pacífico] a principios de los años 1990... ayudó a reforzar [un] vínculo entre la síntesis total y el problema de suministro [de paclitaxel]", y aunque las actividades de síntesis total eran un requisito para explorar las relaciones estructura-actividad del paclitaxel a través de la generación de análogos para pruebas, los esfuerzos de síntesis total nunca fueron vistos "como una ruta comercial seria" para proporcionar cantidades significativas del producto natural para pruebas médicas o uso terapéutico. [52]
El descubrimiento del paclitaxel comenzó en 1962 como resultado de un programa de detección financiado por el NCI. [15] Unos años más tarde se aisló de la corteza del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia , de ahí su nombre "taxol". [15]
El descubrimiento fue realizado por Monroe E. Wall y Mansukh C. Wani en el Research Triangle Institute , Research Triangle Park , Carolina del Norte, en 1971. [53] Estos científicos aislaron el producto natural de la corteza del tejo del Pacífico, determinaron su estructura y lo llamaron "taxol", y organizaron su primera prueba biológica. [54] El compuesto fue desarrollado comercialmente por BMS, que tenía el nombre genérico asignado como "paclitaxel". [ cita requerida ]
En 1955, el NCI de los Estados Unidos creó el Centro Nacional de Servicio de Quimioterapia del Cáncer (CCNSC) para que actuara como centro público de detección de la actividad anticancerígena en compuestos presentados por instituciones y empresas externas. [55] Aunque la mayoría de los compuestos examinados eran de origen sintético, un químico, Jonathan Hartwell, que trabajó allí desde 1958 en adelante, tenía experiencia con compuestos derivados de productos naturales y comenzó una operación de detección de plantas. [56]
Después de algunos años de acuerdos informales, en julio de 1960, el NCI encargó a los botánicos del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) que recolectaran muestras de alrededor de 1.000 especies de plantas por año. [57] El 21 de agosto de 1962, uno de esos botánicos, Arthur S. Barclay, recolectó corteza de un solo árbol de tejo del Pacífico en un bosque al norte de la ciudad de Packwood, Washington , como parte de un viaje de cuatro meses para recolectar material de más de 200 especies diferentes. Luego, el material fue procesado por varios subcontratistas especializados del CCNSC, y se descubrió que una de las muestras del árbol era citotóxica en un ensayo celular el 22 de mayo de 1964. [58]
En consecuencia, a finales de 1964 o principios de 1965, el laboratorio de fraccionamiento y aislamiento dirigido por Monroe E. Wall en Research Triangle Park, Carolina del Norte, comenzó a trabajar en muestras frescas de Taxus , aislando el ingrediente activo en septiembre de 1966 y anunciando sus hallazgos en una reunión de la American Chemical Society en abril de 1967 en Miami Beach . [59] Llamaron taxol al compuesto puro en junio de 1967. [58] Wall y su colega Wani publicaron sus resultados, incluida la estructura química, en 1971. [60]
El NCI continuó encargando trabajos para recolectar más corteza de Taxus y aislar cantidades cada vez mayores de taxol. En 1969, se habían aislado 28 kg (62 lb) de extracto crudo de casi 1200 kg (2600 lb) de corteza, aunque esto finalmente produjo solo 10 g (0,35 oz) de material puro, [61] pero durante varios años, el NCI no hizo uso del compuesto. En 1975, se demostró que era activo en otro sistema in vitro ; dos años después, un nuevo jefe de departamento revisó los datos y finalmente recomendó que el taxol pasara a la siguiente etapa en el proceso de descubrimiento. [62] Esto requirió cantidades cada vez mayores de taxol purificado, hasta 600 g (21 oz), y en 1977 se realizó una nueva solicitud de 7000 lb (3200 kg) de corteza.
En 1978, dos investigadores del NCI publicaron un informe que mostraba que el taxol era levemente eficaz en ratones leucémicos. [63] En noviembre de 1978, se demostró que el taxol era eficaz en estudios de xenoinjerto . [64] Mientras tanto, el taxol empezó a ser bien conocido en la biología celular, así como en las comunidades del cáncer, con una publicación a principios de 1979 de Susan B. Horwitz , una farmacóloga molecular del Albert Einstein College of Medicine , que mostraba que el taxol tenía un mecanismo de acción previamente desconocido que implicaba la estabilización de los microtúbulos. Junto con los problemas de formulación, este creciente interés de los investigadores significó que, en 1980, el NCI previó la necesidad de recolectar 20.000 lb (9.100 kg) de corteza. [65] Los estudios de toxicología animal se completaron en junio de 1982, y en noviembre, el NCI solicitó la IND necesaria para comenzar los ensayos clínicos en humanos. [65]
Los ensayos clínicos de la fase I comenzaron en abril de 1984, y un año después se tomó la decisión de iniciar los ensayos de la fase II . [66] Estos ensayos más amplios necesitaban más corteza y se encargó la recolección de 12.000 libras más, lo que permitió que algunos ensayos de la fase II comenzaran a fines de 1986. Pero para entonces se reconoció que la demanda de taxol podría ser sustancial y que podrían necesitarse más de 60.000 libras de corteza como mínimo. Esta cantidad sin precedentes puso de relieve por primera vez las preocupaciones ecológicas sobre el impacto en las poblaciones de tejo, ya que los políticos y los silvicultores locales expresaron su inquietud por el programa. [67]
El primer informe público de un ensayo de fase II en mayo de 1988 mostró efectos prometedores en el melanoma y el cáncer de ovario refractario. [68] En ese momento, Gordon Cragg, de la Rama de Productos Naturales del NCI, calculó que la síntesis de suficiente taxol para tratar todos los casos de cáncer de ovario y melanoma en los EE. UU. requeriría la destrucción de 360.000 árboles al año. Por primera vez, se consideró seriamente el problema del suministro. [67] Debido a la escala práctica y, en particular, financiera del programa necesario, el NCI decidió buscar la asociación con una compañía farmacéutica y, en agosto de 1989, publicó un Acuerdo de Investigación y Desarrollo Cooperativo (CRADA) ofreciendo su stock actual y el suministro de las existencias de corteza actuales, y acceso exclusivo a los datos recopilados hasta el momento, a una compañía dispuesta a comprometerse a proporcionar los fondos para recolectar más materia prima, aislar el taxol y financiar una gran proporción de ensayos clínicos. En palabras de Goodman y Welsh, autores de un importante libro académico sobre el taxol, "el NCI no estaba pensando en una colaboración... sino en una transferencia del taxol (y sus problemas)". [67]
Aunque la oferta fue ampliamente publicitada, sólo cuatro empresas respondieron al CRADA, incluida la firma estadounidense Bristol-Myers Squibb (BMS), que fue seleccionada como socia en diciembre de 1989. La elección de BMS más tarde se volvió controvertida y fue objeto de audiencias del Congreso en 1991 y 1992. Si bien parece claro que el NCI no tuvo más remedio que buscar un socio comercial, también hubo controversia sobre los términos del acuerdo, que finalmente condujo a un informe de la Oficina General de Contabilidad en 2003, que concluyó que el NIH no había logrado garantizar una buena relación calidad-precio. [69] En CRADA relacionados con el USDA y el Departamento del Interior , a Bristol-Myers Squibb se le dio la primera opción exclusiva en todos los suministros federales de Taxus brevifolia . Este contrato exclusivo provocó algunas críticas por darle a BMS un " monopolio del cáncer ". [70] Dieciocho meses después de la CRADA, BMS presentó una solicitud de nuevo fármaco (NDA), que recibió la aprobación de la FDA a fines de 1992. [67] Aunque no había patente sobre el compuesto, las disposiciones de la Ley Waxman-Hatch le dieron a Bristol-Myers Squibb cinco años de derechos exclusivos de comercialización.
En 1990, BMS solicitó registrar el nombre taxol como Taxol(R) . Esto fue aprobado de manera controvertida en 1992. Al mismo tiempo, paclitaxel reemplazó a taxol como el nombre genérico ( DCI ) del compuesto. Los críticos, incluida la revista Nature , argumentaron que el nombre taxol se había utilizado durante más de dos décadas y en más de 600 artículos científicos y sugirieron que la marca registrada no debería haberse otorgado y que BMS debería renunciar a sus derechos sobre ella. [71] BMS argumentó que cambiar el nombre causaría confusión entre los oncólogos y posiblemente pondría en peligro la salud de los pacientes. BMS ha seguido defendiendo sus derechos sobre el nombre en los tribunales. [72] BMS también ha sido criticada por tergiversación por Goodman y Walsh, quienes citan un informe de la compañía que dice "No fue hasta 1971 que ... las pruebas ... permitieron el aislamiento de paclitaxel, inicialmente descrito como 'compuesto 17". [73] Esta cita es, estrictamente hablando, exacta: la objeción parece ser que se omite de manera engañosa explicar que fue el científico que realizó el aislamiento quien nombró al compuesto taxol y que no se hizo ninguna otra referencia a él durante más de veinte años. Las ventas anuales alcanzaron su punto máximo en 2000, alcanzando los 1.600 millones de dólares ; el paclitaxel ahora está disponible en forma genérica. [ cita requerida ]
El paclitaxel fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en 2008. [6]
En noviembre de 2023, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Naveruclif, destinado al tratamiento del cáncer de mama metastásico, el adenocarcinoma de páncreas metastásico y el cáncer de pulmón de células no pequeñas. [6] El solicitante de este medicamento es Accord Healthcare SLU [6] Naveruclif fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en enero de 2024. [6] [8]
En mayo de 2024, el CHMP adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Apexelsin, destinado al tratamiento del cáncer de mama metastásico, el adenocarcinoma de páncreas metastásico y el cáncer de pulmón de células no pequeñas. [7] El solicitante de este medicamento es WhiteOak Pharmaceutical BV [7] Apexelsin fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en julio de 2024. [7] [9]
En 2006 [actualizar], el coste para el NHS por paciente de cáncer de mama en etapa temprana, suponiendo cuatro ciclos de tratamiento, era de aproximadamente £4.000 (aproximadamente $6.000). [74]
Se ha especulado que la cafeína inhibe la apoptosis inducida por paclitaxel en las células de cáncer colorrectal. [75]
En 2016, se trataron células tumorales de ratones resistentes a múltiples fármacos in vitro con paclitaxel encapsulado en exosomas . Dosis un 98 % inferiores a las dosis habituales tuvieron el mismo efecto. Además, los exosomas marcados con colorante pudieron marcar las células tumorales, lo que podría ayudar en el diagnóstico. [76] [77]
Además de su uso clínico directo, el paclitaxel también se utiliza ampliamente en la investigación biológica y biomédica como estabilizador de microtúbulos . En general, los ensayos in vitro que involucran microtúbulos, como los ensayos de motilidad, dependen del paclitaxel para mantener la integridad de los microtúbulos en ausencia de los diversos factores de nucleación y otros elementos estabilizadores que se encuentran en la célula. Por ejemplo, se utiliza para pruebas in vitro de medicamentos que tienen como objetivo alterar el comportamiento de las proteínas motoras de los microtúbulos , o para estudios de proteínas motoras mutantes.
El paclitaxel también se ha utilizado in vitro para inhibir la fibrilación de insulina . En una proporción molar de 10:1 (insulina:paclitaxel), inhibió la fibrilación de insulina cerca del 70%. Los hallazgos de la calorimetría de titulación isotérmica (ITC) indicaron una tendencia espontánea del paclitaxel a interactuar con la insulina a través de enlaces de hidrógeno y fuerzas de van der Waals . [78] El papel inhibidor del paclitaxel se atribuye a su impacto en la estabilidad coloidal de la solución de proteína, ya que se observó que el paclitaxel inhibía la fibrilación de lisozima al inducir la formación de intermediarios oligoméricos "fuera de la vía" , aumentando posteriormente la estabilidad coloidal. [79]
El paclitaxel también se utiliza a veces en estudios in vivo . Se puede administrar a organismos de prueba, como moscas de la fruta , o inyectarlo en células individuales para inhibir el desmontaje de los microtúbulos o para aumentar el número de microtúbulos en la célula. El paclitaxel induce la remielinización en un ratón desmielinizante in vivo [80] e inhibe la peptidilarginina deiminasa 2 humana (hPAD2) in vitro a través de su cadena lateral de éster metílico. [81] En 1999, Angiotech Pharmaceuticals Inc. comenzó los ensayos clínicos de fase II del paclitaxel micelar como tratamiento para la esclerosis múltiple progresiva secundaria , [82] pero informó en 2002 que los resultados no mostraron significación estadística. [83]
