Natalizumab , que se comercializa bajo la marca Tysabri , entre otras, es un medicamento que se utiliza para tratar la esclerosis múltiple y la enfermedad de Crohn . [9] Es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la molécula de adhesión celular α4-integrina . [9] Se administra mediante infusión intravenosa . [9] Se cree que el fármaco actúa reduciendo la capacidad de las células inmunitarias inflamatorias de adherirse y atravesar las capas de células que recubren los intestinos y la barrera hematoencefálica . [ cita médica necesaria ]
El natalizumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a una proteína llamada integrina α4β1 en los glóbulos blancos involucrados en la inflamación. [10] Al unirse a la integrina, se cree que el natalizumab impide que los glóbulos blancos entren en el tejido cerebral y de la médula espinal, reduciendo así la inflamación y el daño nervioso resultante. [10]
Los efectos secundarios más comunes son infección del tracto urinario, nasofaringitis (inflamación de la nariz y la garganta), dolor de cabeza, mareos, náuseas, dolor en las articulaciones y cansancio. [10]
El natalizumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2004. Posteriormente, su fabricante lo retiró del mercado después de que se relacionara con tres casos de la rara enfermedad neurológica leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) cuando se administraba en combinación con interferón beta-1a , otro fármaco inmunosupresor que se utiliza a menudo en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Después de una revisión de la información de seguridad y de que no se produjeran más muertes, el fármaco volvió al mercado estadounidense en 2006 en el marco de un programa especial de prescripción. En junio de 2009, se conocían diez casos de LMP. Sin embargo, en octubre de 2009 se habían notificado veinticuatro casos de LMP desde su reintroducción, lo que muestra un marcado aumento del número de muertes y provocó una revisión de la sustancia química para uso humano por parte de la Agencia Europea de Medicamentos . [11] En 2010, se atribuyeron 31 casos de LMP al natalizumab, mientras que en 2018 esta cifra había aumentado a 757 casos. [12] [13] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) no retiró el medicamento del mercado porque los beneficios superan los riesgos. [14] En la Unión Europea , ha sido aprobado solo para la esclerosis múltiple y solo por sí solo, ya que los casos iniciales de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y, posteriormente, las muertes, según afirmaron los fabricantes, estaban relacionados con el uso de medicamentos anteriores por parte de la persona. [15]
En Estados Unidos, el natalizumab está indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple y la enfermedad de Crohn. [1] [9] Está indicado para tratar el síndrome clínicamente aislado (una primera aparición única de síntomas de esclerosis múltiple); la enfermedad recurrente-remitente (un tipo de esclerosis múltiple que se presenta cuando las personas tienen episodios de nuevos síntomas neurológicos seguidos de períodos de estabilidad); y la enfermedad progresiva secundaria activa (cuando, después de un curso recurrente-remitente, los pacientes experimentan un empeoramiento gradual de la discapacidad con recaídas continuas). [1] [9] [16]
El natalizumab ofrece una mejora limitada en la eficacia en comparación con otros tratamientos para la esclerosis múltiple, pero debido a la falta de información sobre el uso a largo plazo, así como a los eventos adversos potencialmente fatales, se han expresado reservas sobre el uso del fármaco fuera de la investigación comparativa con medicamentos existentes. [17] [18] [19] El natalizumab se utiliza como monoterapia . [20]
En la Unión Europea, el natalizumab está indicado como terapia única modificadora de la enfermedad en adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente altamente activa para los siguientes grupos de pacientes:
La información de prescripción estadounidense para natalizumab contiene una advertencia enmarcada sobre el aumento del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva , [16] una infección viral del cerebro que generalmente conduce a la muerte o discapacidad grave. [10] [16] Los factores de riesgo para el desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva incluyen la presencia de anticuerpos anti-JCV (anticuerpos contra el virus JC , un virus típicamente inofensivo que transmiten la mayoría de los humanos), una mayor duración de la terapia y el uso previo de inmunosupresores. [10] [16]
Se observó por primera vez en siete pacientes que recibieron natalizumab a finales de 2008; [21] se notificaron tres casos en ensayos clínicos en 2006 [22] lo que llevó a que el fármaco se retirara temporalmente del mercado; se notificaron dos casos a la FDA en agosto de 2008; [23] y se anunciaron dos casos en diciembre de 2008. [21] Para enero de 2010, la FDA notó un total de 31 casos confirmados de LMP, [12] con la probabilidad de desarrollar la infección aumentando a medida que aumentaba el número de infusiones recibidas por un paciente. Debido a esta asociación, la etiqueta del fármaco y el prospecto que acompaña al fármaco se actualizarán para incluir esta información. [24] A febrero de 2012, hubo 212 casos confirmados de LMP entre 99.571 pacientes tratados con natalizumab (2,1 casos por cada 1000 pacientes). Los 54 pacientes con LMP para los que había muestras disponibles antes del diagnóstico dieron positivo para anticuerpos contra el virus JC. Cuando se evaluó el riesgo de LMP según tres factores de riesgo, fue más bajo entre los pacientes que habían usado natalizumab durante los períodos más cortos, aquellos que habían usado pocos o ningún medicamento inmunosupresor para tratar la EM en el pasado y, por último, aquellos que fueron negativos para anticuerpos contra el virus JC. La incidencia de LMP en el grupo de bajo riesgo se estimó en 0,09 casos, o menos, por 1000 pacientes. Los pacientes que habían tomado natalizumab durante más tiempo, de 25 a 48 meses, que fueron positivos para anticuerpos contra el virus JC, habían tomado inmunosupresores antes del inicio de la terapia con natalizumab tuvieron el riesgo más alto de desarrollar LMP. Su riesgo es 123 veces mayor que el grupo de bajo riesgo. (incidencia, 11,1 casos por 1000 pacientes [IC del 95%, 8,3 a 14,5]). [25] Si bien ninguno de ellos había tomado el medicamento en combinación con otros tratamientos modificadores de la enfermedad, el uso previo de tratamientos para la EM aumenta el riesgo de LMP entre 3 y 4 veces. [26] En 2016, la EMA recomendó que todas las personas que toman natalizumab se sometan a exploraciones de resonancia magnética completas al menos una vez al año debido a las preocupaciones por la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Además, se deben realizar exploraciones de resonancia magnética más frecuentes (por ejemplo, cada 3 a 6 meses) utilizando protocolos simplificados para aquellos con mayor riesgo de LMP. [27]
La vigilancia posterior a la comercialización a principios de 2008 reveló que el 0,1% de las personas que toman natalizumab experimentan una lesión hepática clínicamente significativa, lo que llevó a la FDA, la EMEA y los fabricantes a recomendar que se suspendiera el medicamento en pacientes con ictericia u otra evidencia de daño hepático significativo. [28] [29] [30] Esta tasa es comparable a otros medicamentos inmunosupresores. [ 31] La evidencia de hepatotoxicidad en forma de niveles elevados de bilirrubina y enzimas hepáticas en sangre puede aparecer tan pronto como seis días después de una dosis inicial; las reacciones son impredecibles y pueden aparecer incluso si el paciente no reacciona al tratamiento anterior. [32] Dichos signos reaparecen tras la nueva exposición en algunos pacientes, lo que indica que el daño no es casual. [32] En ausencia de cualquier bloqueo, estas pruebas de función hepática son predictores de lesión hepática grave con posibles secuelas de trasplante de hígado o muerte . [32]
Los efectos adversos comunes incluyen fatiga y reacciones alérgicas con un bajo riesgo de anafilaxia , [33] dolor de cabeza , náuseas , resfriados y exacerbación de la enfermedad de Crohn en una minoría de pacientes con la afección. [ cita médica necesaria ] Los adolescentes con enfermedad de Crohn experimentan dolor de cabeza, fiebre y exacerbación de la enfermedad de Crohn. [ cita médica necesaria ]
Alrededor del 6% de las personas en los estudios desarrollaron anticuerpos duraderos contra el natalizumab, lo que redujo la eficacia del medicamento. [10]
El natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la integrina alfa-4 (α4) , el primer fármaco desarrollado en la clase de inhibidores selectivos de moléculas de adhesión. La integrina α4 es necesaria para que los glóbulos blancos se desplacen hacia los órganos , y se cree que el mecanismo de acción del natalizumab es la prevención de que las células inmunes crucen las paredes de los vasos sanguíneos para llegar a los órganos afectados. [34]
Se cree que las lesiones que causan los síntomas de la EM se producen cuando las células inflamatorias , como los linfocitos T, atraviesan la barrera hematoencefálica a través de la interacción con los receptores de las células endoteliales . El natalizumab parece reducir la transmisión de células inmunitarias al sistema nervioso central al interferir con las moléculas del receptor de integrina α4β7 en las superficies de las células. El efecto parece producirse en las células endoteliales que expresan el gen VCAM-1 y en las células parenquimatosas que expresan el gen de la osteopontina . En los animales utilizados para modelar la EM y probar terapias, la administración repetida de natalizumab redujo la migración de leucocitos al parénquima cerebral y también redujo las lesiones, aunque no se sabe con certeza si esto es clínicamente significativo para los seres humanos. [9]
Las personas con EM que recibieron natalizumab demostraron un aumento en la expresión de células CD34 , y las investigaciones sugieren un pico de expresión después de 72 horas. [35]
Se cree que la interacción de la integrina α4β7 y el receptor de células endoteliales addressin (también conocido como MADCAM1) contribuye a la inflamación intestinal crónica que causa la enfermedad de Crohn. Addressin se expresa principalmente en el endotelio de las vénulas en el intestino delgado y es fundamental para guiar a los linfocitos T a los tejidos linfáticos en las placas de Peyer . En pacientes con EC, los sitios de inflamación activa del intestino en pacientes con EC tienen una mayor expresión de addressin, lo que sugiere una conexión entre la inflamación y el receptor. Natalizumab puede bloquear la interacción entre la integrina α4β7 y addressin en los sitios de inflamación. Los modelos animales han encontrado niveles más altos de expresión de VCAM-1 en ratones con síndrome del intestino irritable y el gen VCAM-1 también puede desempeñar un papel en la EC, pero su papel aún no está claro. [9]
El natalizumab parece interactuar con otros fármacos inmunomoduladores para aumentar el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección oportunista a menudo mortal causada por el virus JC . En 2005, dos personas que tomaban natalizumab en combinación con interferón beta-1a desarrollaron LMP. Una murió y la otra se recuperó con secuelas incapacitantes . [36] [37] Se informó de un tercer caso mortal atribuido inicialmente a un astrocitoma en un paciente que estaba siendo tratado por enfermedad de Crohn. [22] Aunque el paciente estaba siendo tratado con natalizumab en combinación con azatioprina , corticosteroides e infliximab , los indicios de infección por LMP aparecieron solo después de que se reintrodujera la monoterapia con natalizumab. [22] No se han relacionado muertes por leucoencefalopatía multifocal progresiva con natalizumab cuando no se combinó con otros fármacos inmunomoduladores [38] y otras tasas de infecciones oportunistas no aumentan en pacientes que toman natalizumab [39] posiblemente debido al mecanismo de acción del fármaco. [40] Aparte de una historia previa de LMP, no existe un método conocido para identificar a los pacientes con riesgo de desarrollar LMP. [41] La etiqueta de natalizumab indica que está contraindicado para individuos inmunodeprimidos o aquellos con antecedentes de LMP. [9] Debido al riesgo incierto de LMP, el natalizumab solo está disponible a través de un programa de distribución restringida. [9] Para enero de 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos informó un total de 31 casos confirmados de LMP asociados con natalizumab. [12]
Aunque el pequeño número de casos impide sacar conclusiones sobre la capacidad del natalizumab solo para inducir LMP, su advertencia de recuadro negro indica que el fármaco solo se ha relacionado con LMP cuando se combina con otros fármacos inmunomoduladores y que el natalizumab está contraindicado para su uso con otros inmunomoduladores. [9] Los corticosteroides pueden producir inmunosupresión, y la información de prescripción de Tysabri recomienda que las personas que toman corticosteroides para el tratamiento de la enfermedad de Crohn reduzcan sus dosis antes de comenzar el tratamiento con natalizumab. [9] Posteriormente se estimó que el riesgo de desarrollar LMP era de 1 en 1000 (0,1 %) durante 18 meses [18] [39] [42] aunque se desconocen los riesgos a largo plazo de la LMP. [18]
Biogen Idec anunció el inicio del primer ensayo clínico de natalizumab como posible tratamiento contra el cáncer a partir de septiembre de 2008. [43]
El natalizumab fue aprobado originalmente para el tratamiento de la esclerosis múltiple en 2004, a través del programa acelerado Fast Track de la FDA , debido a la eficacia del fármaco en ensayos clínicos de un año . En febrero de 2005, cuatro meses después de su aprobación, el natalizumab fue retirado voluntariamente por el fabricante después de dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Los grupos que representan a personas con EM presionaron para que el fármaco volviera al mercado estadounidense [44] y en junio de 2006, después de la recomendación de un comité asesor y una revisión de dos años de datos de seguridad y eficacia, la FDA volvió a aprobar el natalizumab para pacientes con todas las formas recurrentes de EM (recurrente-remitente, secundaria-progresiva y progresiva-recurrente) como terapia de primera o segunda línea. [45] [46] Los pacientes que toman natalizumab deben ingresar en un registro para su seguimiento. [44] El natalizumab es el único fármaco que ha vuelto al mercado estadounidense después del alosetrón , que fue retirado por razones de seguridad. [ cita requerida ]
En abril de 2006, el Comité de Medicamentos de Uso Humano recomendó autorizar el natalizumab para el tratamiento de la EM recurrente-remitente, y el natalizumab fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en junio de 2006. [10] [47]
En abril de 2008, Health Canada añadió el natalizumab a la Lista F del Reglamento sobre Alimentos y Medicamentos, como un medicamento de venta con receta que requiere la supervisión de un médico . [48]
En 2007, la EMA rechazó la solicitud de comercialización de natalizumab para la enfermedad de Crohn debido a preocupaciones sobre su relación riesgo/beneficio. [49] En enero de 2008, la FDA lo aprobó para la inducción de la remisión y el mantenimiento de la remisión para la enfermedad de Crohn de moderada a grave. [50]
En julio de 2023, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Tyruko, destinado al tratamiento de la esclerosis múltiple. [51] El solicitante de este medicamento es Sandoz GmbH. [51] [52] Tyruko fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en septiembre de 2023. [2]
En agosto de 2023, la FDA aprobó Tyruko (natalizumab-sztn) y otorgó la aprobación a Sandoz Inc. [16] [53]
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