El metoxiflurano , vendido bajo la marca Penthrox, entre otras, es un medicamento inhalado que se utiliza principalmente para reducir el dolor después de un traumatismo. [5] [6] También se puede utilizar para episodios cortos de dolor como resultado de procedimientos médicos. [4] El inicio del alivio del dolor es rápido y de corta duración. [4] Su uso sólo se recomienda bajo supervisión médica directa. [5]
Los efectos secundarios comunes incluyen ansiedad , dolor de cabeza, somnolencia , tos y náuseas. [5] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas renales , problemas hepáticos , presión arterial baja e hipertermia maligna . [5] [4] No está claro si es seguro durante el embarazo o la lactancia . [5] Sólo se recomienda en personas que tienen un nivel normal de conciencia y presión arterial y frecuencia cardíaca estables. [4] Está clasificado como un anestésico volátil . [4]
Fue fabricado por primera vez en 1948 por William T. Miller y entró en uso médico en la década de 1960. [7] Se utilizó como anestésico general desde su introducción en 1960 hasta finales de los años 1970. [8] En 1999, el fabricante suspendió el metoxiflurano en los Estados Unidos y en 2005 la Administración de Alimentos y Medicamentos lo retiró del mercado. [8] Todavía se utiliza en Nueva Zelanda, Australia, Irlanda y el Reino Unido para el dolor. [9] [4] [10] [5] [11]
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El metoxiflurano se usa para aliviar el dolor moderado o intenso como resultado de un trauma. [6] [5] También se puede utilizar para episodios cortos de dolor como resultado de procedimientos. [4]
Cada dosis tiene una duración aproximada de 30 minutos. [12] El alivio del dolor comienza después de 6 a 8 respiraciones y continúa durante varios minutos después de detener la inhalación. [13] La dosis máxima recomendada es de 6 mililitros por día o 15 mililitros por semana debido al riesgo de problemas renales, y no se recomienda su uso en días consecutivos. [4] A pesar del potencial de problemas renales cuando se usa en dosis anestésicas, no se han reportado efectos adversos significativos cuando se usa en dosis más bajas (hasta 6 mililitros) utilizadas para aliviar el dolor. [14] [15] [16] Debido al riesgo de toxicidad renal, el metoxiflurano está contraindicado en personas con enfermedad renal preexistente o diabetes mellitus , y no se recomienda administrarlo junto con tetraciclinas u otros fármacos potencialmente nefrotóxicos o enzimas. drogas inductoras . [15]
Se autoadministra a niños y adultos mediante un dispositivo inhalador de mano. [17] [14] [18] [15] Una alternativa no opioide a la morfina , también es más fácil de usar que el óxido nitroso . [4] Un dispositivo inhalador portátil, desechable y de un solo uso, junto con un único vial de vidrio marrón de metoxiflurano de 3 mililitros, permite a las personas conscientes y hemodinámicamente estables (incluidos los niños mayores de 5 años) autoadministrarse el medicamento. bajo supervision. [4]
En atención prehospitalaria Penthrox ofrece una alternativa a Entonox , siendo más pequeño, más ligero y no contraindicado en lesiones torácicas. [19]
El consenso es que el uso de metoxiflurano debe restringirse sólo a individuos sanos, en situaciones en las que ofrece ventajas específicas y, aun así, sólo en dosis inferiores a 2,5 horas CAM. [20] [21] El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional mantiene un límite de exposición recomendado para metoxiflurano como gas anestésico residual de 2 ppm (13,5 mg/m 3 ) durante 60 minutos. [22]
El primer informe de nefrotoxicidad apareció en 1964, cuando Paddock y sus colegas informaron tres casos de lesión renal aguda , en dos de los cuales se encontró que tenían cristales de oxalato de calcio en los túbulos renales en la autopsia. [23] En 1966, Crandell y sus colegas informaron una serie en la que 17/95 (18%) de los pacientes desarrollaron un tipo inusual de nefropatía después de operaciones en las que se utilizó metoxiflurano como anestésico general. Este tipo particular de enfermedad renal crónica se caracterizaba por insuficiencia renal de alto gasto resistente a la vasopresina (producción de grandes volúmenes de orina poco concentrada) con un balance de líquidos negativo, pérdida de peso pronunciada, elevación del sodio sérico, el cloruro, la osmolalidad y el nitrógeno ureico en sangre. . La orina de estos pacientes tenía una gravedad específica relativamente fija y una osmolalidad muy similar a la del suero. Además, la elevada producción de orina persistió en una prueba de provocación de privación de líquidos. La mayoría de los casos se resolvieron en 2 a 3 semanas, pero la evidencia de disfunción renal persistió durante más de un año en 3 de estos 17 casos (18%) y más de dos años en un caso (6%). [24]
En comparación con el halotano , el metoxiflurano produce anomalías dosis-dependientes en la función renal . Los autores demostraron que se produjo nefrotoxicidad subclínica después de metoxiflurano en una concentración alveolar mínima (MAC) durante 2,5 a 3 horas (2,5 a 3 horas MAC), mientras que la toxicidad manifiesta estuvo presente en todos los pacientes con dosis superiores a cinco horas MAC. [20] Este estudio proporcionó un modelo que se utilizaría para la evaluación de la nefrotoxicidad de los anestésicos volátiles durante las próximas dos décadas. [25] Además, se ha informado que el uso simultáneo de tetraciclinas y metoxiflurano produce toxicidad renal fatal. [26]
En 1966 comenzaron a aparecer informes de hepatotoxicidad grave e incluso mortal relacionada con el uso de metoxiflurano.
La biodegradación del metoxiflurano comienza inmediatamente. La toxicidad renal y hepática observada después de dosis anestésicas es atribuible a uno o más metabolitos producidos por la O- desmetilación del metoxiflurano. Los productos de este proceso catabólico incluyen ácido metoxifluoroacético (MFAA), ácido dicloroacético (DCAA) y fluoruro inorgánico. [21] La nefrotoxicidad del metoxiflurano depende de la dosis [24] [27] [28] y es irreversible, como resultado de la O-desmetilación del metoxiflurano a fluoruro y DCAA. [4] No está del todo claro si el fluoruro en sí es tóxico; puede ser simplemente una medida sustituta de algún otro metabolito tóxico . [29] La formación simultánea de fluoruro inorgánico y DCAA es exclusiva de la biotransformación de metoxiflurano en comparación con otros anestésicos volátiles, y esta combinación es más tóxica que el fluoruro solo. Esto puede explicar por qué la formación de fluoruro a partir del metoxiflurano se asocia con nefrotoxicidad, mientras que la formación de fluoruro a partir de otros anestésicos volátiles (como el enflurano y el sevoflurano ) no lo está. [30]
El metoxiflurano tiene una solubilidad lipídica muy alta ( coeficiente de partición petróleo:gas de alrededor de 950), lo que le confiere una farmacocinética muy lenta [ cita necesaria ] (características de inducción y emergencia); siendo esto indeseable para la aplicación rutinaria en el entorno clínico. Los estudios iniciales realizados en 1961 revelaron que en individuos sanos no premedicados , la inducción de la anestesia general con metoxiflurano- oxígeno solo o con óxido nitroso era difícil o incluso imposible utilizando los vaporizadores disponibles en ese momento. Se encontró que era necesario administrar un agente anestésico intravenoso como tiopental sódico para asegurar una inducción rápida y sin problemas. Se descubrió además que después de la inducción con tiopental, era necesario administrar óxido nitroso durante al menos diez minutos antes de que se pudiera acumular una cantidad suficiente de metoxiflurano en el torrente sanguíneo para garantizar un nivel adecuado de anestesia. Esto fue a pesar de utilizar un alto flujo (litros/minuto) de óxido nitroso y oxígeno, y con los vaporizadores entregando la máxima concentración posible de metoxiflurano. [31]
De manera similar a su farmacocinética de inducción, el metoxiflurano tiene características de emergencia muy lentas y algo impredecibles. Durante los estudios clínicos iniciales en 1961, el tiempo promedio hasta la recuperación después de la interrupción del metoxiflurano fue de 59 minutos después de la administración de metoxiflurano con una duración promedio de 87 minutos. El tiempo más largo hasta la emergencia fue de 285 minutos, después de 165 minutos de administración de metoxiflurano. [31]
Los efectos del metoxiflurano sobre el sistema circulatorio se parecen a los del éter dietílico. [32] En los perros, la anestesia con metoxiflurano provoca una disminución moderada de la presión arterial con cambios mínimos en la frecuencia cardíaca y sin efectos significativos sobre el azúcar en sangre , la epinefrina o la norepinefrina . El sangrado y el aumento de la presión arterial parcial de dióxido de carbono (PaCO 2 ) inducen mayores disminuciones de la presión arterial, así como aumentos de la glucosa en sangre, la epinefrina y la norepinefrina. [33] En los seres humanos, el metoxiflurano produce cierta disminución de la presión arterial, pero el gasto cardíaco , el volumen sistólico y la resistencia periférica total se reducen sólo mínimamente. Su efecto sobre la circulación pulmonar es insignificante y no predispone al corazón a arritmias cardíacas . [31] [34] [35] [36]
A diferencia del éter dietílico, el metoxiflurano es un importante depresor respiratorio. En perros, el metoxiflurano provoca una disminución dosis dependiente de la frecuencia respiratoria y una marcada disminución del volumen respiratorio minuto , con una disminución relativamente leve del volumen corriente . En humanos, el metoxiflurano provoca una disminución dependiente de la dosis en el volumen corriente y el volumen minuto, con una frecuencia respiratoria relativamente constante. [32] El efecto neto de estos cambios es una depresión respiratoria profunda, como lo demuestra la retención de CO 2 con una disminución concomitante del pH arterial (esto se conoce como acidosis respiratoria ) cuando a los sujetos anestesiados se les permite respirar espontáneamente durante cualquier período de tiempo. . [31]
Aunque la alta solubilidad en sangre del metoxiflurano a menudo no es deseable, esta propiedad lo hace útil en ciertas situaciones: persiste en el compartimento lipídico del cuerpo durante mucho tiempo, proporcionando sedación y analgesia hasta bien entrado el período postoperatorio. [37] [32] Hay datos sustanciales que indican que el metoxiflurano es un agente analgésico y sedante eficaz en dosis subanestésicas. [17] [14] [38] [39] [40] [41] [ 42] [43 ] [44] [ 45] [46 ] [ 47] [ 48] La autoadministración supervisada de metoxiflurano en niños y adultos puede conduce brevemente a una sedación profunda [14] y se ha utilizado como analgésico controlado por el paciente para procedimientos dolorosos en niños en los departamentos de emergencia de los hospitales . [18] Durante el parto , la administración de metoxiflurano produce una analgesia significativamente mejor, menos agitación psicomotora y sólo un poco más de somnolencia que el tricloroetileno. [40]
Penthrox, comúnmente conocido como el "silbato verde", se ha ofrecido en los hospitales a mujeres para procedimientos dolorosos de dispositivos intrauterinos (inserción y extracción). [49]
Al igual que con otros anestésicos inhalatorios , el mecanismo de acción exacto no está claramente definido y probablemente involucra múltiples objetivos moleculares en el cerebro y la médula espinal. [50] [51] El metoxiflurano es un modulador alostérico positivo de los receptores GABA A y de glicina, como se demuestra en estudios de electrofisiología . [52] [53] Este mecanismo se comparte con los alcoholes que producen anestesia general . [54]
Con una fórmula molecular de C 3 H 4 Cl 2 F 2 O y una fórmula estructural condensada de CHCl 2 CF 2 OCH 3 , el nombre del metoxiflurano de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) es 2,2-dicloro-1, 1-difluoro-1-metoxietano. Es un éter halogenado en forma de líquido transparente e incoloro , y su vapor tiene un fuerte aroma afrutado. Es miscible con etanol , acetona , cloroformo , éter dietílico y aceites fijos . Es soluble en caucho . [12]
Con una concentración alveolar mínima (MAC) del 0,16%, [55] el metoxiflurano es un agente anestésico extremadamente potente. Es un potente agente analgésico en concentraciones muy inferiores a las del anestésico total. [18] [56] [57] [58] [37] Debido a su baja volatilidad y su punto de ebullición muy alto (104,8 °C a 1 atmósfera), el metoxiflurano tiene una baja presión de vapor a temperatura ambiente y presión atmosférica . Por tanto, es bastante difícil vaporizar metoxiflurano utilizando vaporizadores de anestésicos convencionales .
El enlace carbono-flúor, un componente de todos los compuestos organofluorados, es el enlace químico más fuerte en química orgánica. [60] Además, este enlace se vuelve más corto y más fuerte a medida que se agregan más átomos de flúor al mismo carbono en una molécula determinada. Debido a esto, los fluoroalcanos son algunos de los compuestos orgánicos químicamente más estables .
El metoxiflurano se ha utilizado desde la década de 1970 en Australia como analgésico de emergencia para uso a corto plazo por las Fuerzas de Defensa Australianas y las Fuerzas de Defensa de Nueva Zelanda , [17] los servicios de ambulancia australianos , [14] [38] [39] y tanto St John Ambulancia [61] y Ambulancia gratuita de Wellington [62] en Nueva Zelanda. Desde 2018, también lo utilizan algunos servicios médicos de emergencia en Alemania . [63] Los inhaladores de metoxiflurano reciben el sobrenombre de "silbatos verdes" debido al color verde de su carcasa. [64]
Todos los agentes anestésicos volátiles utilizados actualmente son compuestos organofluorados . Aparte de la síntesis de freón ( Thomas Midgley Jr. y Charles F. Kettering , 1928) [65] y el descubrimiento del teflón ( Roy J. Plunkett , 1938), [66] el campo de la química organofluorada no había atraído mucho llamó la atención hasta 1940 debido a la extrema reactividad del flúor elemental , que debía producirse in situ para su uso en reacciones químicas. El desarrollo de la química organofluorada fue una consecuencia del Proyecto Manhattan nuclear de la Segunda Guerra Mundial , durante el cual se produjo flúor elemental a escala industrial por primera vez.
La necesidad de flúor surgió de la necesidad de separar el isótopo uranio-235 ( 235 U) del uranio-238 ( 238 U) porque el primero, presente en el uranio natural en una concentración inferior al 1%, es fisible (capaz de sostener una reacción en cadena nuclear de fisión nuclear con neutrones térmicos ), [67] mientras que este último no lo es. Los miembros del Comité MAUD (especialmente Francis Simon y Nicholas Kurti ) propusieron el uso de difusión gaseosa para la separación de isótopos, ya que, según la ley de Graham, la velocidad de difusión es inversamente proporcional a la masa molecular. [68] Después de una extensa búsqueda, se determinó que el hexafluoruro de uranio (UF 6 ) era el compuesto de uranio más adecuado para ser utilizado en el proceso de difusión gaseosa. [69] Se necesita flúor elemental en la producción de UF 6 .
Hubo que superar obstáculos en la manipulación tanto del flúor como del UF 6 . Antes de poder construir la planta de enriquecimiento por difusión gaseosa K-25 , fue necesario desarrollar compuestos químicos no reactivos que pudieran usarse como recubrimientos , lubricantes y juntas para las superficies que entrarían en contacto con el gas UF 6 (un gas altamente sustancia reactiva y corrosiva ). William T. Miller, [70] profesor de química orgánica en la Universidad de Cornell , fue elegido para desarrollar dichos materiales debido a su experiencia en química organofluorada. Miller y su equipo desarrollaron varios polímeros de clorofluorocarbono no reactivos novedosos que se utilizaron en esta aplicación.
Miller y su equipo continuaron desarrollando la química organofluorada después del final de la Segunda Guerra Mundial y se fabricó metoxiflurano en 1948. [71]
En 1968, Robert Wexler de Abbott Laboratories desarrolló el Analgizer, un inhalador desechable que permitía la autoadministración de vapor de metoxiflurano en el aire para analgesia . [72] El Analgizer consistía en un cilindro de polietileno de 5 pulgadas de largo y 1 pulgada de diámetro con una boquilla de 1 pulgada de largo. El dispositivo contenía una mecha enrollada de fieltro de polipropileno que contenía 15 mililitros de metoxiflurano. Debido a la simplicidad del Analgizer y las características farmacológicas del metoxiflurano, fue fácil para los pacientes autoadministrarse el medicamento y alcanzar rápidamente un nivel de analgesia consciente que podía mantenerse y ajustarse según fuera necesario durante un período de tiempo que duraba desde unos pocos minutos. minutos a varias horas. El suministro de 15 mililitros de metoxiflurano normalmente duraría de dos a tres horas, tiempo durante el cual el usuario a menudo sería parcialmente amnésico a la sensación de dolor; el dispositivo podría recargarse si fuera necesario. [43] Se descubrió que el Analgizer era seguro, eficaz y sencillo de administrar en pacientes obstétricas durante el parto, así como en pacientes con fracturas óseas y dislocaciones de articulaciones , [43] y para cambios de apósitos en pacientes quemadas . [42] Cuando se utiliza para la analgesia del parto, el Analgizer permite que el parto progrese normalmente y sin efectos adversos aparentes en las puntuaciones de Apgar . [43] Todos los signos vitales permanecen normales en pacientes obstétricas, recién nacidos y pacientes lesionados. [43] El Analgizer se utilizó ampliamente para analgesia y sedación hasta principios de la década de 1970, de una manera que presagió las bombas de infusión de analgesia controladas por el paciente de hoy. [40] [41] [44] [45] El inhalador Analgizer se retiró en 1974, pero el uso de metoxiflurano como sedante y analgésico continúa en Australia y Nueva Zelanda en forma del inhalador Penthrox. [17] [14] [18] [15] Durante 2020 se llevaron a cabo en el Reino Unido ensayos de metoxiflurano como analgésico en medicina de emergencia. [73]
