El síndrome de Beckwith–Wiedemann ( / ˈbɛkˌwɪθˈv iːdə.mən / ; abreviado BWS ) es un trastorno del crecimiento excesivo que generalmente está presente al nacer y se caracteriza por un mayor riesgo de cáncer infantil y ciertas características congénitas . Una minoría ( <15 %) de los casos de BWS son familiares, lo que significa que un pariente cercano también puede tener BWS, y los padres de un niño afectado pueden tener un mayor riesgo de tener otros hijos con BWS. Si bien los niños con BWS tienen un mayor riesgo de cáncer infantil, la mayoría de los niños con BWS no desarrollan cáncer y la gran mayoría de los niños que desarrollan cáncer pueden ser tratados con éxito.
No existen criterios de diagnóstico clínico consensuados para el síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS). El síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) debe sospecharse en personas que presentan uno o más de los siguientes hallazgos mayores o menores. [ cita requerida ]
Hallazgos principales asociados con BWS [2]
Hallazgos menores asociados con BWS
El diagnóstico de BWS se establece en un probando con cualquiera de los siguientes:
La mayoría de los niños con síndrome de Down no presentan todas estas características. Además, algunos niños con síndrome de Down presentan otros hallazgos, entre ellos: nevo flamígero , occipucio prominente , hipoplasia del tercio medio facial , hemihipertrofia , anomalías genitourinarias (riñones agrandados), anomalías cardíacas, anomalías musculoesqueléticas y pérdida de audición. Además, algunos recién nacidos prematuros con síndrome de Down no presentan macroglosia hasta una fecha más cercana a la prevista del parto. [4]
Dada la variación entre los individuos con BWS y la falta de una prueba diagnóstica sencilla, identificar el BWS puede ser difícil. En un intento por estandarizar la clasificación del BWS, DeBaun et al. han definido a un niño como portador de BWS si un médico le ha diagnosticado BWS y si presenta al menos dos de las cinco características comunes asociadas con el BWS (macroglosia, macrosomía, defectos de la pared abdominal media, pliegues auriculares, hipoglucemia neonatal). [5] Otra definición presentada por Elliot et al. incluye la presencia de tres características principales (defecto de la pared abdominal anterior, macroglosia o sobrecrecimiento prepostnatal) o dos hallazgos principales más tres menores (pliegues auriculares, nevo flamígero, hipoglucemia neonatal, nefromegalia o hemihiperplasia). [6]
En general, los niños con síndrome de Bayer Wiesbaden evolucionan muy bien y crecen hasta convertirse en adultos de tamaño e inteligencia normales, generalmente sin las características sindrómicas de su infancia. [ cita requerida ]
La mayoría de los niños (>80%) con BWS no desarrollan cáncer; sin embargo, los niños con BWS tienen muchas más probabilidades (~600 veces más) que otros niños de desarrollar ciertos cánceres infantiles, en particular el tumor de Wilms (nefroblastoma), el pancreatoblastoma y el hepatoblastoma . [7] Las personas con BWS parecen tener solo un mayor riesgo de cáncer durante la infancia (especialmente antes de los cuatro años) y no tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer en la edad adulta. [7] Si se hiciera un seguimiento de 100 niños con BWS desde el nacimiento hasta los diez años, se esperarían alrededor de 10 casos de cáncer en el grupo antes de los cuatro años, y alrededor de 1 caso de cáncer en el grupo entre los cuatro y los diez años. Además del tumor de Wilms y el hepatoblastoma, se ha demostrado en informes de casos individuales que los niños con BWS desarrollan ganglioneuroma , carcinoma adrenocortical , leucemia linfoide aguda , sarcoma de hígado , carcinoma de tiroides , melanoma , rabdomiosarcoma y nefroma mesoblástico . [8] [9]
El tumor de Wilms, el hepatoblastoma y el nefroma mesoblástico suelen poder curarse si se diagnostican a tiempo. El diagnóstico temprano permite a los médicos tratar el cáncer cuando se encuentra en una etapa temprana. Además, existe un tratamiento menos tóxico. [9] [10] Dada la importancia del diagnóstico temprano, a todos los niños con SBW se les debe ofrecer la posibilidad de realizar pruebas de detección del cáncer. [8]
Se recomienda una ecografía abdominal cada 3 meses hasta al menos los ocho años de edad [10] y un análisis de sangre para medir la alfa-fetoproteína (AFP) cada 6 semanas hasta al menos los cuatro años de edad. [11] Las familias y los médicos deben determinar los cronogramas de detección para pacientes específicos, especialmente la edad en la que se debe interrumpir la detección, basándose en su propia evaluación de la relación riesgo-beneficio. [ cita requerida ]
La mayoría de los casos (>85%) de BWS son esporádicos, lo que significa que, por lo general, nadie más en esa familia tiene BWS, y los padres de un niño afectado no tienen un mayor riesgo de tener otros hijos con BWS. Sin embargo, algunos casos (<15%) de BWS son familiares, lo que significa que un pariente cercano también puede tener BWS, y los padres de un niño afectado pueden tener un mayor riesgo de tener otros hijos con BWS. Se ha demostrado que el BWS involucra específicamente mutaciones en una región definida en el brazo corto del cromosoma 11 denominada 11p15.5, que conduce a la hiperactividad del gen IGF-2 (factor de crecimiento) y/o a la falta de una copia activa de CDKN1C (inhibidor del gen de proliferación celular). [ cita requerida ]
El síndrome de Bessemer-Williams puede ser causado por una variedad de defectos genéticos diferentes. Se han identificado más de cinco errores distintos que involucran al cromosoma 11p15.5 en diferentes pacientes con este síndrome. Algunos pacientes tienen reordenamientos cromosómicos maternos de 11p15.5. Otros pacientes tienen disomía uniparental paterna (UPD) del cromosoma 11, lo que significa que la copia materna de este cromosoma es reemplazada por una copia paterna adicional. Muchos otros pacientes tienen metilación anormal del ADN en diferentes áreas de 11p15.5, lo que significa que las marcas epigenéticas normales que regulan los genes impresos en esta región están alteradas. Algunos otros pacientes tienen una sola copia del gen ubicada dentro de 11p15, en lugar de dos copias. [ cita requerida ]
La ausencia de una mutación en un niño con hallazgos clínicos sugestivos de BWS no debe impedir el diagnóstico de BWS. Incluso después de extensas pruebas moleculares, el defecto específico que causa BWS en un individuo afectado puede permanecer desconocido. El BWS sigue siendo un diagnóstico clínico, más que genético, ya que los médicos no pueden identificar y analizar todas las causas genéticas del BWS. La definición clínica utilizada para BWS es limitada, porque no existen criterios de diagnóstico estándar que se hayan verificado de forma independiente con pacientes que tienen mutaciones genéticas o epigenéticas. Cuando se completaron los análisis moleculares en 10 niños que cumplían un criterio de investigación para BWS, solo 7 de los 10 niños tenían mutaciones genéticas o epigenéticas. [5]
Dado que la genética del síndrome de BWS es compleja, a un niño con síndrome de BWS se le debe ofrecer atención médica de un genetista o un experto en el tratamiento del síndrome de BWS.
Los genes implicados son IGF-2 , CDKN1C , H19 y KCNQ1OT1 . [12]
El CDKN1C es un gen que codifica proteínas y que codifica un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina que actúa como regulador negativo de la proliferación celular, lo que convierte al CDKN1C en un gen supresor de tumores. El CDKN1C también funciona durante el desarrollo fetal, evitando que el feto crezca demasiado. Se encuentra en el brazo corto del cromosoma humano 11, en la región ICR2, junto con muchos otros genes impresos. Dado que el CDKN1C se expresa preferentemente en la madre, la hipometilación en la región ICR2 del alelo materno puede provocar patologías como el cáncer o un defecto conocido como síndrome de Beckwith-Weidemann. El síndrome de Beckwith-Weidemann (BWS) también puede ser provocado por epimutaciones 11p15 del CDKN1C. También puede ser el resultado de deleciones de pequeñas cantidades de ADN que causan anomalías cromosómicas, lo que hace que el gen sea inactivo. Esto deja solo al IGF2 expresado en el padre para promover la proliferación celular. La reducción de la restricción del crecimiento da como resultado el crecimiento excesivo de muchos tejidos, lo que conduce a los síntomas comunes del síndrome de Beckwith-Weidemann. Estos síntomas pueden incluir macroglosia, organomegalia, plenitud periorbitaria y hernias. Existen modelos de knock-out para CDKN1C en ratones; de hecho, muchas de las crías afectadas presentan letalidad fetal y neonatal y tienen la mayoría de las características relacionadas con el síndrome de Beckwith-Weidemann. [13]
El diagnóstico suele ser clínico y de laboratorio. Si se identifican las características clínicas comúnmente asociadas con este síndrome, se realiza una investigación histológica confirmatoria.
Los defectos de la pared abdominal son comunes en los recién nacidos con BWS y pueden requerir tratamiento quirúrgico. Estos defectos pueden variar en gravedad desde onfalocele (el más grave) hasta hernia umbilical y diástasis de rectos (el menos grave). Un onfalocele es una malformación congénita en la que los intestinos del recién nacido, y a veces otros órganos abdominales, sobresalen del abdomen a través del ombligo. Los recién nacidos con onfalocele suelen requerir cirugía para colocar el contenido abdominal nuevamente dentro del abdomen con el fin de prevenir una infección grave o un shock. Una hernia umbilical también es un defecto en el que el contenido abdominal sale a través del músculo débil de la pared abdominal en el ombligo. En general, los recién nacidos con hernias umbilicales no requieren tratamiento porque a menudo estas hernias se cierran espontáneamente a los cuatro años de edad. Si, después de este tiempo, todavía hay una hernia, se puede recomendar una cirugía. La diástasis de rectos es una separación de los lados izquierdo y derecho del músculo recto abdominal que normalmente están unidos. Los niños con diástasis de los rectos generalmente no requieren tratamiento porque la afección se resuelve a medida que el niño crece. [ cita requerida ]
La hipoglucemia neonatal , un nivel bajo de glucosa en sangre durante el primer mes de vida, se presenta en aproximadamente la mitad de los niños con SBWS. [14] La mayoría de estos recién nacidos hipoglucémicos son asintomáticos y tienen un nivel normal de glucosa en sangre en cuestión de días. Sin embargo, la hipoglucemia persistente no tratada puede provocar daño cerebral permanente. La hipoglucemia en recién nacidos con SBWS debe manejarse de acuerdo con los protocolos estándar para el tratamiento de la hipoglucemia neonatal. Por lo general, esta hipoglucemia se puede tratar fácilmente con alimentaciones más frecuentes o dosis médicas de glucosa. En raras ocasiones (<5%) los niños con SBWS continuarán teniendo hipoglucemia después del período neonatal y requerirán un tratamiento más intensivo. [5] Estos niños pueden requerir alimentación por sonda, medicamentos hiperglucémicos orales o una pancreatectomía parcial. [ cita requerida ]
La macroglosia , una lengua grande, es una característica muy común (>90%) y prominente del síndrome de Down. Los bebés con síndrome de Down y macroglosia por lo general no pueden cerrar completamente la boca frente a su lengua grande, lo que hace que sobresalga. La macroglosia en el síndrome de Down se vuelve menos notoria con la edad y a menudo no requiere tratamiento; pero causa problemas para algunos niños con síndrome de Down. En casos graves, la macroglosia puede causar dificultades respiratorias, de alimentación y del habla. Los niños con síndrome de Down y macroglosia significativa deben ser evaluados por un equipo craneofacial. [ cita requerida ]
No se sabe cuál es el mejor momento para realizar una cirugía para una lengua grande. Algunos cirujanos recomiendan realizar la cirugía entre los 3 y los 6 meses de edad. La cirugía para la macroglosia implica la extirpación de una pequeña parte de la lengua para que quepa dentro de la boca y permita el desarrollo adecuado de la mandíbula y los dientes. [ cita requerida ]
Estos niños suelen ser tratados por un equipo craneofacial multidisciplinario. Estos equipos incluyen logopedas , cirujanos plásticos craneofaciales y pediátricos y ortodoncistas que deciden la idoneidad y el momento oportuno de la cirugía de reducción de la lengua. Algunos países han designado centros para el tratamiento de la macroglosia. Por ejemplo, en el Reino Unido , los niños que tienen macroglosia asociada con el síndrome de Beckwith Wiedemann son tratados en un servicio nacional especializado. El servicio está comisionado como servicio altamente especializado por el NHS England y está ubicado en el Great Ormond Street Hospital . [15]
El nevo flamígero (mancha de vino de Oporto) es una marca de nacimiento plana y roja causada por una malformación capilar (un pequeño vaso sanguíneo). Los niños con síndrome de Behrens-Williams suelen tener nevo flamígero en la frente o en la nuca. El nevo flamígero es benigno y, por lo general, no requiere tratamiento.
La hemihipertrofia (hemihiperplasia) es una asimetría anormal entre los lados izquierdo y derecho del cuerpo que se produce cuando una parte del cuerpo crece más rápido de lo normal. Los niños con BWS y hemihipertrofia pueden tener una asimetría aislada de una parte del cuerpo o pueden tener una diferencia que afecta a todo un lado del cuerpo. Las personas que no tienen BWS también pueden tener hemihipertrofia. La hemihipertrofia aislada se asocia con un mayor riesgo de cáncer. [16] Los tipos de cáncer y la edad de los cánceres son similares a los de los niños con BWS. Como resultado, los niños con hemihipertrofia deben seguir el protocolo general de detección de cáncer para BWS.
La hemihipertrofia también puede causar diversos problemas ortopédicos, por lo que los niños con hemihiperplasia significativa en las extremidades deben ser evaluados y seguidos por un cirujano ortopédico.
La hemihiperplasia que afecta la cara a veces puede provocar problemas cosméticos importantes que pueden ser abordados por un equipo craneofacial.
En general, el pronóstico es muy bueno. Los niños con síndrome de Bechtel suelen evolucionar muy bien y crecen hasta alcanzar la estatura esperada en función de la estatura de sus padres. Si bien corren un mayor riesgo de padecer cáncer infantil, la mayoría de ellos no desarrollan la enfermedad y la gran mayoría de los niños que la padecen pueden recibir un tratamiento exitoso. [ cita requerida ]
La mayoría de los niños con síndrome de BWS no presentan retrasos significativos en comparación con sus hermanos. Sin embargo, algunos de ellos tienen problemas de habla que podrían estar relacionados con la macroglosia o la pérdida auditiva. [ cita requerida ]
Los avances en el tratamiento de las complicaciones neonatales y los bebés prematuros en los últimos veinte años han mejorado significativamente la tasa real de mortalidad infantil asociada con el síndrome de Down. En una revisión de embarazos que dieron como resultado 304 niños con síndrome de Down, no se informaron muertes neonatales. [17] Esto se compara con una tasa de mortalidad informada anteriormente del 20%. [18] Los datos del estudio anterior se derivaron de un registro de síndrome de Down, una base de datos que puede estar ligeramente sesgada hacia la inclusión de niños vivos; sin embargo, la muerte no fue un criterio de exclusión para unirse al registro. Esto sugiere que, si bien es probable que los bebés con síndrome de Down tengan un riesgo de mortalidad infantil más alto de lo normal, puede que no sea tan alto como el 20%. [ cita requerida ]
La tecnología de reproducción asistida (TRA) es un término general que se refiere a los métodos utilizados para lograr el embarazo por medios artificiales o parcialmente artificiales. Según los CDC, en general, los procedimientos de TRA implican la extracción quirúrgica de óvulos de los ovarios de una mujer, su combinación con esperma en el laboratorio y su devolución al cuerpo de la mujer o su donación a otra mujer. La TRA se ha asociado con síndromes epigenéticos, específicamente BWS y síndrome de Angelman . Tres grupos han mostrado una mayor tasa de concepción mediante TRA en niños con BWS. [5] [19] [20] [21] Un estudio retrospectivo de casos y controles de Australia encontró un riesgo de 1 en 4000 de BWS en su población in vitro, varias veces mayor que la población general. [22] Otro estudio encontró que los niños concebidos por fertilización in vitro ( FIV ) tienen entre tres y cuatro veces más probabilidades de desarrollar la afección. [23] Ningún tipo específico de TRA se ha asociado más estrechamente con BWS. [21] El mecanismo por el cual la TRA produce este efecto aún está bajo investigación.
El síndrome de Beckwith-Wiedemann tiene una incidencia estimada de uno en 13.700; alrededor de 300 niños con BWS nacen cada año en los Estados Unidos. [24] La incidencia exacta de BWS es desconocida debido a la marcada variabilidad en la presentación del síndrome y las dificultades para el diagnóstico. El número de bebés informados que nacen con BWS es muy probablemente bajo porque muchos nacen con BWS, pero tienen características clínicas que son menos prominentes y, por lo tanto, pasan desapercibidas. El BWS se ha documentado en una variedad de grupos étnicos y se presenta por igual en hombres y mujeres. [ cita requerida ]
Los niños concebidos mediante fertilización in vitro tienen entre tres y cuatro veces más posibilidades de desarrollar el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Se cree que esto se debe a que los procedimientos de FIV activan o desactivan genes. [25] [26] [27]
En la década de 1960, el Dr. John Bruce Beckwith , un patólogo estadounidense y el Dr. Hans-Rudolf Wiedemann , un pediatra alemán, informaron de forma independiente casos de un nuevo síndrome propuesto. [28] [29] Originalmente denominado síndrome EMG (por exonfalo , macroglosia y gigantismo ), este síndrome con el tiempo se conoció como síndrome de Beckwith-Wiedemann o síndrome de Wiedemann Beckwith. [ cita requerida ]
Originalmente, el Dr. Hans-Rudolf Wiedemann (nacido el 16 de febrero de 1915, Bremen, Alemania, fallecido el 4 de agosto de 2006, Kiel) acuñó el término síndrome exónfalo - macroglosia - gigantismo (EMG) para describir la combinación de defectos congénitos de la pared abdominal como hernia ( exónfalo ), lenguas grandes ( macroglosia ) y cuerpos grandes y/o extremidades largas ( gigantismo ). Con el tiempo, esta constelación pasó a llamarse síndrome de Beckwith-Wiedemann tras las observaciones autópticas del profesor John Bruce Beckwith (nacido el 18 de septiembre de 1933, Spokane, Washington), [30] quien también observó un aumento grave del tamaño de las glándulas suprarrenales en algunos de estos pacientes.
{{cite book}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )de Beckwith-Wiedemann: un trastorno poco común relacionado con la expresión genética anormal. Se ha demostrado que los bebés concebidos mediante FIV tienen entre tres y cuatro veces más posibilidades de desarrollar esta afección.
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