El péptido similar al glucagón-1 ( GLP-1 ) es una hormona peptídica de 30 o 31 aminoácidos de longitud que se deriva del procesamiento postraduccional específico de tejido del péptido proglucagón . Es producido y secretado por las células L enteroendocrinas intestinales y ciertas neuronas dentro del núcleo del tracto solitario en el tronco encefálico tras el consumo de alimentos. El producto inicial GLP-1 (1–37) es susceptible a la amidación y escisión proteolítica , lo que da lugar a las dos formas biológicamente activas truncadas y equipotentes, GLP-1 (7–36) amida y GLP-1 (7–37). La estructura secundaria de la proteína GLP-1 activa incluye dos hélices α desde la posición de aminoácidos 13-20 y 24-35 separadas por una región de enlace.
Junto con el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), el GLP-1 es una incretina ; por lo tanto, tiene la capacidad de disminuir los niveles de azúcar en sangre de manera dependiente de la glucosa al mejorar la secreción de insulina . Además de los efectos insulinotrópicos, el GLP-1 se ha asociado con numerosos efectos reguladores y protectores. A diferencia del GIP, la acción del GLP-1 se conserva en pacientes con diabetes tipo 2. Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 obtuvieron la aprobación como medicamentos para tratar la diabetes y la obesidad a partir de la década de 2000. [ cita requerida ]
El GLP-1 endógeno se degrada rápidamente principalmente por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), así como por la endopeptidasa neutra 24.11 (NEP 24.11) y el aclaramiento renal , lo que resulta en una vida media de aproximadamente 2 minutos. En consecuencia, solo el 10-15 % del GLP-1 llega intacto a la circulación, lo que lleva a niveles plasmáticos en ayunas de solo 0-15 pmol/L. Para superar esto, se han desarrollado agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de DPP-4 para aumentar la actividad de GLP-1. A diferencia de los agentes de tratamiento comunes como la insulina y la sulfonilurea , el tratamiento basado en GLP-1 se ha asociado con la pérdida de peso y un menor riesgo de hipoglucemia , dos consideraciones importantes para los pacientes con diabetes tipo 2.
El gen del proglucagón se expresa en varios órganos, incluidos el páncreas ( células α de los islotes de Langerhans ), el intestino (células L enteroendocrinas intestinales) y el cerebro ( tronco encefálico caudal e hipotálamo ). La expresión del gen del proglucagón pancreático se promueve durante el ayuno y la inducción de hipoglucemia y se inhibe por la insulina. Por el contrario, la expresión del gen del proglucagón intestinal se reduce durante el ayuno y se estimula con el consumo de alimentos. En los mamíferos, la transcripción da lugar a un ARNm idéntico en los tres tipos de células, que luego se traduce al precursor de 180 aminoácidos llamado proglucagón . Sin embargo, como resultado de los mecanismos de procesamiento postraduccional específicos de cada tejido, se producen diferentes péptidos en las diferentes células. [1] [2]
En el páncreas ( células α de los islotes de Langerhans ), el proglucagón es escindido por la prohormona convertasa (PC) 2, produciendo péptido pancreático relacionado con la glicentina (GRPP), glucagón , péptido intermedio 1 (IP-1) y fragmento principal de proglucagón (MPGF). [3]
En el intestino y el cerebro, el proglucagón es catalizado por PC 1/3 dando lugar a glicentina, que puede procesarse posteriormente a GRPP y oxintomodulina , GLP-1, péptido intermedio-2 (IP-2) y péptido similar al glucagón-2 ( GLP-2 ). Inicialmente, se pensó que GLP-1 correspondía al proglucagón (72-108) adecuado con el N-terminal del MPGF, pero los experimentos de secuenciación de GLP-1 endógeno revelaron una estructura correspondiente al proglucagón (78-107) a partir de la cual se encontraron dos descubrimientos. En primer lugar, se descubrió que el GLP-1 de longitud completa (1-37) era catalizado por endopeptidasa al GLP-1 biológicamente activo (7-37). En segundo lugar, se descubrió que la glicina correspondiente al proglucagón (108) sirve como sustrato para la amidación de la arginina C-terminal , lo que da como resultado la amida GLP-1 (7-36), igualmente potente. En los seres humanos, casi todo (>80%) el GLP-1 secretado está amidado, mientras que una parte considerable permanece como GLP-1 (7-37) en otras especies. [3] [4]
El GLP-1 se encuentra empaquetado en gránulos secretores y secretado en el sistema portal hepático por las células L intestinales ubicadas principalmente en el íleon distal y el colon, pero también se encuentran en el yeyuno y el duodeno . Las células L son células epiteliales triangulares de tipo abierto directamente en contacto con el lumen y el tejido neurovascular y, en consecuencia, son estimuladas por varios factores nutricionales , neuronales y endocrinos . [2]
El GLP-1 se libera en un patrón bifásico con una fase temprana después de 10-15 minutos seguida de una segunda fase más larga después de 30-60 minutos tras la ingestión de alimentos. Como la mayoría de las células L se encuentran en el íleon distal y el colon, la fase temprana probablemente se explica por la señalización neuronal, los péptidos intestinales o los neurotransmisores . Otra evidencia sugiere que la cantidad de células L ubicadas en el yeyuno proximal es suficiente para explicar la secreción de la fase temprana a través del contacto directo con los nutrientes luminales. De manera menos controvertida, la segunda fase probablemente sea causada por la estimulación directa de las células L por los nutrientes digeridos . Por lo tanto, la tasa de vaciado gástrico es un aspecto importante a considerar, ya que regula la entrada de nutrientes en el intestino delgado donde ocurre la estimulación directa. Una de las acciones del GLP-1 es inhibir el vaciado gástrico , lo que ralentiza su propia secreción tras la activación posprandial . [1] [2]
La concentración plasmática en ayunas de GLP-1 biológicamente activo varía entre 0 y 15 pmol/L en humanos y aumenta de 2 a 3 veces con el consumo de alimentos, dependiendo del tamaño de la comida y la composición de nutrientes. También se ha demostrado que los nutrientes individuales, como los ácidos grasos , los aminoácidos esenciales y la fibra dietética, estimulan la secreción de GLP-1.
Los azúcares se han asociado con varias vías de señalización , que inician la despolarización de la membrana de las células L causando una concentración elevada de Ca 2+ citosólico que a su vez induce la secreción de GLP-1. Los ácidos grasos se han asociado con la movilización de las reservas intracelulares de Ca 2+ y la posterior liberación de Ca 2+ en el citosol . Los mecanismos de secreción de GLP-1 desencadenada por proteínas son menos claros, pero la proporción y la composición de aminoácidos parecen ser importantes para el efecto estimulante. [5]
Una vez secretado, el GLP-1 es extremadamente susceptible a la actividad catalítica de la enzima proteolítica dipeptidil peptidasa-4 ( DPP-4 ). Específicamente, la DPP-4 escinde el enlace peptídico entre Ala 8 - Glu 9 , lo que da como resultado la abundante amida GLP-1 (9–36) que constituye el 60–80 % del GLP-1 total en circulación. La DPP-4 se expresa ampliamente en múltiples tejidos y tipos de células y existe tanto en forma circulante anclada a la membrana como soluble. En particular, la DPP-4 se expresa en la superficie de las células endoteliales , incluidas las ubicadas directamente adyacentes a los sitios de secreción de GLP-1. [2] En consecuencia, se estima que menos del 25 % del GLP-1 secretado sale intacto del intestino. Además, presumiblemente debido a la alta concentración de DPP-4 que se encuentra en los hepatocitos , el 40–50 % del GLP-1 activo restante se degrada en el hígado . Por lo tanto, debido a la actividad de DPP-4, solo el 10-15 % del GLP-1 secretado llega intacto a la circulación. [3]
La endopeptidasa neutra 24.11 (NEP 24.11) es una metalopeptidasa de zinc unida a la membrana que se expresa ampliamente en varios tejidos, pero que se encuentra en concentraciones particularmente altas en los riñones , y que también se identifica como responsable de la rápida degradación de GLP-1. Escinde principalmente péptidos en el lado N-terminal de aminoácidos aromáticos o aminoácidos hidrófobos y se estima que contribuye hasta en un 50% a la degradación de GLP-1. Sin embargo, la actividad solo se hace evidente una vez que se ha impedido la degradación de DPP-4 , ya que la mayoría de GLP-1 que llega a los riñones ya ha sido procesada por DPP-4 . De manera similar, la depuración renal parece más significativa para la eliminación de GLP-1 ya inactivado. [6]
La vida media resultante del GLP-1 activo es de aproximadamente 2 minutos, lo que sin embargo es suficiente para activar los receptores de GLP-1 .
El GLP-1 posee varias propiedades fisiológicas que lo convierten (y a sus análogos funcionales ) en un tema de investigación intensiva como un posible tratamiento de la diabetes mellitus , ya que estas acciones inducen mejoras a largo plazo junto con los efectos inmediatos. [ necesita cita para verificar ] [7] [8] [9] [10] Aunque la secreción reducida de GLP-1 se ha asociado previamente con un efecto incretina atenuado en pacientes con diabetes tipo 2 , ahora se acepta que la secreción de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 no difiere de la de los sujetos sanos. [11]
El efecto más notable del GLP-1 es su capacidad para promover la secreción de insulina de una manera dependiente de la glucosa. A medida que el GLP-1 se une a los receptores de GLP-1 expresados en las células β pancreáticas , los receptores se acoplan a las subunidades de proteína G y activan la adenilato ciclasa que aumenta la producción de AMPc a partir de ATP . [3] Posteriormente, la activación de vías secundarias, incluidas PKA y Epac2 , altera la actividad del canal iónico causando niveles elevados de Ca 2+ citosólico que mejora la exocitosis de los gránulos que contienen insulina. Durante el proceso, la afluencia de glucosa asegura suficiente ATP para mantener el efecto estimulante. [3]
Además, el GLP-1 asegura que las reservas de insulina de las células β se repongan para evitar el agotamiento durante la secreción al promover la transcripción del gen de la insulina, la estabilidad del ARNm y la biosíntesis. [2] [12] Evidentemente, el GLP-1 también aumenta [13] la masa de las células β al promover la proliferación y la neogénesis mientras inhibe la apoptosis . Como tanto la diabetes tipo 1 como la 2 están asociadas con la reducción de las células β funcionales, este efecto es muy interesante en relación con el tratamiento de la diabetes. [12] Considerado casi tan importante como el efecto de mejorar la secreción de insulina, se ha demostrado que el GLP-1 inhibe la secreción de glucagón en niveles de glucosa superiores a los niveles de ayuno. Fundamentalmente, esto no afecta la respuesta del glucagón a la hipoglucemia , ya que este efecto también depende de la glucosa. El efecto inhibidor presumiblemente está mediado indirectamente a través de la secreción de somatostatina , pero no se puede excluir por completo un efecto directo. [14] [15]
En el cerebro, la activación del receptor GLP-1 se ha relacionado con efectos neurotróficos, incluida la neurogénesis [16] [17] y efectos neuroprotectores , incluida la reducción de la señalización necrótica [18] y apoptótica [19] [18] , muerte celular [20] [21] y disfunciones. [22] En el cerebro enfermo, el tratamiento con agonistas del receptor GLP-1 se asocia con protección contra una variedad de modelos de enfermedades experimentales como la enfermedad de Parkinson [23] [17] , la enfermedad de Alzheimer [24] [25] , el accidente cerebrovascular [23] , la lesión cerebral traumática [13] [18] y la esclerosis múltiple [26] De acuerdo con la expresión del receptor GLP-1 en el tronco encefálico y el hipotálamo, se ha demostrado que el GLP-1 promueve la saciedad y, por lo tanto, reduce la ingesta de alimentos y agua. En consecuencia, los sujetos diabéticos tratados con agonistas del receptor GLP-1 a menudo experimentan pérdida de peso en oposición al aumento de peso comúnmente inducido con otros agentes de tratamiento. [2] [15]
En el estómago, el GLP-1 inhibe el vaciamiento gástrico, la secreción ácida y la motilidad, lo que en conjunto reduce el apetito. Al desacelerar el vaciamiento gástrico, el GLP-1 reduce la oscilación posprandial de la glucosa, lo que constituye otra propiedad atractiva para el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, estas actividades gastrointestinales también son la razón por la que los sujetos tratados con agentes basados en GLP-1 experimentan ocasionalmente náuseas . [14]
El GLP-1 también ha mostrado signos de ejercer efectos protectores y reguladores en muchos otros tejidos, incluidos el corazón, la lengua, el tejido adiposo, los músculos, los huesos, los riñones, el hígado y los pulmones.
A principios de la década de 1980, Richard Goodman y P. Kay Lund eran investigadores postdoctorales que trabajaban en el laboratorio de Joel Habener en el Hospital General de Massachusetts . [27] A partir de 1979, Goodman recolectó ADN de células de islotes de rape americano y empalmó el ADN en bacterias para encontrar el gen de la somatostatina , luego Lund se unió al laboratorio de Habener y usó las bacterias de Goodman para buscar el gen del glucagón. [27] En 1982, publicaron su descubrimiento de que el gen del proglucagón en realidad codifica tres péptidos: glucagón y dos péptidos nuevos. [27] Esos dos péptidos nuevos fueron posteriormente aislados, identificados e investigados por otros investigadores, y ahora se conocen como péptido similar al glucagón-1 y péptido similar al glucagón-2. [27]
En la década de 1980, Svetlana Mojsov trabajó en la identificación de GLP-1 en el Hospital General de Massachusetts, donde era directora de una instalación de síntesis de péptidos. [28] Para intentar identificar si un fragmento específico de GLP-q era una incretina, Mojsov creó un anticuerpo contra la incretina y desarrolló formas de rastrear su presencia. Identificó que un tramo de 31 aminoácidos en el GLP-1 era una incretina. [29] [30] Mojsov y sus colaboradores Daniel J. Drucker y Habener demostraron que pequeñas cantidades de GLP-1 sintetizado en laboratorio podían desencadenar la insulina. [31] [32] [33]
Mojsov luchó para que su nombre se incluyera en las patentes, y el Hospital General de Massachusetts finalmente accedió a modificar cuatro patentes para incluir su nombre. Recibió un tercio de las regalías por el medicamento durante un año. [34]
El descubrimiento de la vida media extremadamente corta del GLP-1 significó que era imposible desarrollarlo como fármaco. [35] [36] Esto hizo que la investigación sobre la diabetes se orientara hacia otras opciones terapéuticas, como apuntar al receptor de GLP-1, lo que luego condujo al desarrollo de agonistas del receptor de GLP-1. [35] [36]
Asociación Estadounidense de Diabetes: enlace: http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/1/8.full