Las proproteínas convertasas (PPC) son una familia de proteínas que activan otras proteínas. Muchas proteínas están inactivas cuando se sintetizan por primera vez, porque contienen cadenas de aminoácidos que bloquean su actividad. Las proproteínas convertasas eliminan esas cadenas y activan la proteína. La proproteína convertasa prototípica es la furina . [1] Las proproteínas convertasas tienen importancia médica, porque están involucradas en muchos procesos biológicos importantes, como la síntesis de colesterol. [2] Los compuestos llamados inhibidores de la proproteína convertasa pueden bloquear su acción y evitar que las proteínas objetivo se activen. Muchas proproteínas convertasas, especialmente la furina y PACE4, están involucradas en procesos patológicos como la infección viral, la inflamación, la hipercolesterolemia y el cáncer, y se han postulado como objetivos terapéuticos para algunas de estas enfermedades. [3]
El fenómeno de la conversión de prohormonas fue descubierto por Donald F. Steiner mientras examinaba la biosíntesis de insulina en 1967. [4] Al mismo tiempo, mientras realizaba la secuenciación química de la hormona β-lipotrópica (βLPH) con glándulas pituitarias de ovejas, el Dr. Michel Chretien determinó la secuencia de otra hormona, la hormona estimulante de los melanocitos (βMSH). [5] Esta fue la evidencia química, a nivel de secuencia de proteína primaria, de que las hormonas peptídicas podían encontrarse dentro de moléculas de proteína más grandes. La identidad de las enzimas responsables no estuvo clara durante décadas. En 1984, David Julius , trabajando en el laboratorio de Jeremy Thorner, identificó el producto del gen Kex2 como responsable del procesamiento de la feromona de apareamiento del factor alfa . Robert Fuller, en colaboración con Thorner, identificó la secuencia parcial del gen Furin homólogo de Kex2 en 1989. En 1990, el grupo de Steiner, Nabil Seidah y colaboradores, Wim JM van de Ven y colaboradores, Yukio Ikehara y colaboradores, Randal Kaufman y colaboradores, Gary Thomas y colaboradores, y Kazuhisa Nakayama y colaboradores clonaron genes humanos homólogos de Kex2.
Una de las PPC más conocidas es la furina . La furina es una endoproteasa de serina que escinde los precursores proteicos carboxiterminales de los residuos básicos en motivos como Arg–X–X–Arg y Lys/Arg–Arg. La escisión suele dar como resultado la activación de la proproteína, pero también puede inactivar o modificar la actividad. Por lo tanto, no es sorprendente que desempeñe un papel importante en muchos procesos fisiológicos y patologías, incluido el cáncer. [6] Algunos de sus sustratos son: hormona proparatiroidea, precursor del factor de crecimiento transformante beta 1, proalbúmina, pro-beta-secretasa, metaloproteinasa de matriz de membrana tipo 1, subunidad beta del factor de crecimiento pronervioso y factor de von Willebrand. Una proproteína convertasa similar a la furina se ha implicado en el procesamiento de RGMc (también llamada hemojuvelina ). Tanto el grupo de Ganz como el de Rotwein demostraron que las proproteínas convertasas similares a la furina (PPC) son responsables de la conversión de HJV de 50 kDa a una proteína de 40 kDa con un extremo COOH truncado, en un sitio RNRR polibásico conservado. Esto sugiere un mecanismo potencial para generar las formas solubles de HJV/hemojuvelina (s-hemojuvelina) que se encuentran en la sangre de roedores y humanos. [7] [8]
Las dos proproteína convertasas que se especializan en el procesamiento de los precursores de las hormonas peptídicas y los neuropéptidos también se conocen en el campo como "prohormona convertasas". Tanto la "prohormona convertasa" como la "proproteína convertasa" se abrevian indistintamente como "PC". PC1 (también conocida como PC3 y comúnmente denominada PC1/3) y PC2 son las enzimas primarias involucradas en el procesamiento de los precursores de péptidos bioactivos en residuos básicos apareados. [9] PC1/3 y PC2 no producen directamente la mayoría de los neuropéptidos y hormonas peptídicas, sino que generan intermediarios que contienen extensiones C-terminales de residuos de lisina y/o arginina; estos son posteriormente eliminados por la carboxipeptidasa E.
La evidencia científica actual indica que tanto la regulación positiva como negativa de la expresión de las proproteínas convertasas son parte de los múltiples cambios que ocurren en los tumores ginecológicos. Las PC activan sustratos cruciales implicados en la progresión de los cánceres ginecológicos, incluidas las moléculas de adhesión, las metaloproteinasas y las proteínas virales. La evidencia experimental sugiere que la focalización cuidadosa de las PC en el cáncer ginecológico puede representar una estrategia factible para disuadir la progresión tumoral. [10] Las variantes de PCSK9 pueden reducir o aumentar el colesterol circulante. La furina desempeña un papel en la activación de varias proteínas virales diferentes, y se han explorado inhibidores de la furina como agentes antivirales.
Kex2 fue purificado y caracterizado por primera vez por Charles Brenner y Robert Fuller en 1992. [11] La estructura cristalina de Kex2 fue resuelta por un grupo dirigido por Dagmar Ringe , Robert Fuller y Gregory Petsko . La de Furin fue determinada por un grupo dirigido por Manual Than y Wolfram Bode . Las características clave de Kex2 y Furin son un dominio catalítico relacionado con la subtilisina , un bolsillo de especificidad que requiere que el aminoácido terminal al enlace escindible sea arginina para una acilación rápida y un dominio P carboxiterminal al dominio de la subtilisina, que es necesario para la biosíntesis.
Hasta la fecha existen 9 PCSK con distintas funciones y distribuciones tisulares. [12] A menudo, debido a que diferentes grupos se descubrieron en momentos similares, las mismas PCSK han adquirido varios nombres. En un intento por aliviar la confusión, existe una tendencia a utilizar el prefijo PCSK con el sufijo numérico apropiado. [13]