Una prohormona es un precursor comprometido de una hormona que consta de hormonas peptídicas sintetizadas juntas y que por sí sola tiene un efecto hormonal mínimo debido a su estructura supresora de la expresión, a menudo creada por el plegamiento de proteínas y la unión de cadenas peptídicas adicionales a ciertos extremos, lo que facilita la unión del receptor hormonal. Los sitios ubicados en sus segmentos de cadena de hormonas peptídicas son inaccesibles. [1] [2] Las prohormonas pueden viajar por el torrente sanguíneo como una hormona en forma inactivada, lista para activarse más adelante en la célula mediante una modificación postraduccional . [1] [3]
El cuerpo produce prohormonas de forma natural como una forma de regular la expresión hormonal, lo que las convierte en una unidad óptima de almacenamiento y transporte de hormonas inactivas. Una vez que es necesario expresar las prohormonas, la prohormona convertasa , una proteína, escinde las prohormonas y las separa en una o más hormonas activas. [4] A menudo, en la naturaleza, este proceso de escisión ocurre inmediatamente y una prohormona se convierte rápidamente en un conjunto de una o más hormonas peptídicas . [5]
Ejemplos de prohormonas humanas naturales incluyen la proinsulina y la proopiomelanocortina , pero las prohormonas más utilizadas son sintéticas y están etiquetadas como precursoras de esteroides anabólicos, utilizadas como agentes ergogénicos o anabólicos para el crecimiento muscular. [6] Un ejemplo comúnmente consumido de dichos precursores es la androstenediona y el androstenediol , los cuales son sustancias actualmente prohibidas en los Estados Unidos. [6] [7] Sin embargo, varios esteroides ilegales, como la 1-testosterona , todavía se producen legalmente con diferentes nombres químicos, y la mayoría no se ha sometido a estudios clínicos. [6] [8]
Las prohormonas varían considerablemente en longitud y diseño, al igual que las hormonas peptídicas, pero su estructura básica es la misma. [1] [9] Consisten en una o más hormonas peptídicas inactivas o cadenas hormonales unidas entre sí de una manera que previene la expresión hormonal, a menudo haciendo que los extremos de unión de las cadenas sean inaccesibles mediante el plegado y la unión de otras cadenas a dichos extremos. [9] Para que se induzca la expresión hormonal, los extremos de unión de las hormonas se unen a receptores en la membrana celular o, en el caso de los esteroides, se unen a proteínas receptoras de esteroides en la célula, las cuales median la expresión hormonal. [2]
Algunas prohormonas contienen estructuras distintas a las hormonas peptídicas inactivas con el fin de mantener suprimida la expresión hormonal. Por ejemplo, la proinsulina contiene una cadena extra no hormonal llamada péptido C que une dos cadenas peptídicas de insulina, diseñada para mantener ambas cadenas inactivas uniéndose a sus extremos, específicamente, a sus uniones de dominio C, que se han propuesto como sus Sitio de unión a los receptores de expresión hormonal en la célula. [9] A pesar de las restricciones que permite, el péptido C pliega las cadenas de proinsulina para hacer que sus extremos de unión sean accesibles para ser escindidos por convertasas prohormonales más adelante, lo que hace que el plegamiento de la cadena de proinsulina que contiene el péptido C sea esencial para la escisión adecuada de la proinsulina en producir insulina con éxito. [10]
Las prohormonas permiten el transporte y almacenamiento de proteínas normalmente activas como cadenas peptídicas inactivas, aunque se encuentran mucho más comúnmente en la naturaleza como un intermediario estable en el proceso de síntesis de proteínas de la célula. [11] La proinsulina, por ejemplo, se considera en la naturaleza como un breve precursor de la insulina, ya que se produce en los ribosomas de la célula, se transporta al aparato de Golgi como proinsulina y luego se convierte en insulina inmediatamente después de llegar al aparato de Golgi. También se almacena principalmente como insulina. [5]
Sin embargo, otras proteínas inactivas viajan en su forma prohormonal, como la vitamina D , también conocida como calciferol, que el cuerpo humano puede producir a través de la luz solar. [12]
El principal regulador de la conversión de prohormonas a hormonas es la convertasa de prohormonas . Ubicado en el aparato de Golgi, utiliza la escisión endoproteolítica para separar las hormonas peptídicas entre sí y elimina los residuos de aminoácidos extendidos que impiden que los péptidos inactivos se conviertan en proteínas activas. [4] Debido a esta función, la convertasa prohormonal es uno de los factores decisivos para la regulación del contenido hormonal en el cuerpo, ya que tiene la capacidad de cambiar una proteína inactiva con un efecto hormonal insignificante en el cuerpo, a una proteína completamente activa con un efecto hormonal significativo. [4] [13]
Para las hormonas peptídicas , el proceso de conversión de prohormona a hormona ( proproteína a proteína ) generalmente ocurre después de ser exportada al retículo endoplásmico y a menudo requiere múltiples enzimas de procesamiento. [14] La proamilina , que se cosecreta con la proinsulina, requiere los tres factores anteriores y una monooxigenasa amidante para convertirse en una hormona activa. [15] Algunos precursores de proproteínas , como la preproinsulina , también pasan por este proceso, con el paso adicional de eliminar un péptido señal mediante peptidasas señal , para convertir dichos precursores en prohormonas. [14]
El uso más cotidiano de las prohormonas es como suplementos para el crecimiento muscular mediante agentes ergogénicos y anabólicos. [16] Los suplementos de prohormonas se hicieron populares entre 1960 y 2001 y se utilizaron sin regulación en las Grandes Ligas de Béisbol antes de que determinadas prohormonas como la androstenediona y el androstenediol fueran prohibidas en la Ley de Control de Esteroides Anabólicos de 2004 de los Estados Unidos . [16] [17] Muchos suplementos prohormonales que supuestamente impartían efectos anabólicos o ergogénicos en los hombres fueron prohibidos por sus escasos efectos secundarios, comúnmente en suplementos como 3β-hidroxi-5α-androst-1-en-17-ona, comúnmente conocida como 1-testosterona , que son las siguientes: [16] [6]
Muchos suplementos de prohormonas, como la 1-testosterona, eran legales en los Estados Unidos hasta que se reclasificaron como medicamento de la Lista III en 2005. [17] Sin embargo, muchas prohormonas ilegales como la 1-testosterona se venden actualmente legalmente y se comercializan mediante marcas como “Advanced Muscle Science” como 1-androsterona, y están etiquetados para contener 1-androstenediona-3b-ol,17-ona. [8] Sólo a través de un estudio clínico reciente se ha demostrado que la 1-androsterona en las cápsulas que se venden se identificó mediante semicuantificación y se confirmó que era 1-testosterona. [8]
La investigación sobre otras prohormonas y suplementos de prohormonas es limitada, por lo que se desconocen muchos efectos secundarios de los suplementos de prohormonas legales e ilegales. [16] [6]