Los citocromos P450 ( P450 o CYP ) son una superfamilia de enzimas que contienen hemo como cofactor y que funcionan principalmente, pero no exclusivamente, como monooxigenasas . [1] [2] [3] En los mamíferos, estas proteínas oxidan los esteroides , los ácidos grasos y los xenobióticos , y son importantes para la eliminación de diversos compuestos, así como para la síntesis y descomposición de hormonas, la síntesis de hormonas esteroides, el metabolismo de los fármacos y la biosíntesis de compuestos defensivos , ácidos grasos y hormonas. [2] Las enzimas CYP450 convierten los xenobióticos en derivados hidrófilos, que se excretan más fácilmente. En casi todas las transformaciones que catalizan, los P450 afectan la hidroxilación .
Las enzimas P450 han sido identificadas en todos los reinos de la vida: animales , plantas , hongos , protistas , bacterias y arqueas , así como en virus . [4] Sin embargo, no son omnipresentes; por ejemplo, no se han encontrado en Escherichia coli . [3] [5] A partir de 2018 [actualizar], se conocen más de 300.000 proteínas CYP distintas. [6] [7]
Los genes que codifican las enzimas P450, y las enzimas mismas, se designan con el símbolo raíz CYP para la superfamilia , seguido de un número que indica la familia de genes , una letra mayúscula que indica la subfamilia y otro número para el gen individual. La convención es poner el nombre en cursiva cuando se hace referencia al gen. Por ejemplo, CYP2E1 es el gen que codifica la enzima CYP2E1 , una de las enzimas implicadas en el metabolismo del paracetamol (acetaminofén). La nomenclatura CYP es la convención de nomenclatura oficial, aunque ocasionalmente se utiliza CYP450 o CYP 450 como sinónimos. Estos nombres nunca deben usarse según la convención de nomenclatura (ya que denotan un P450 en la familia número 450). Sin embargo, algunos nombres de genes o enzimas para P450 también reciben nombres históricos (por ejemplo, P450 BM3 para CYP102A1) o nombres funcionales, que denotan la actividad catalítica y el nombre del compuesto utilizado como sustrato. Los ejemplos incluyen CYP5A1 , tromboxano A 2 sintasa , abreviado como TBXAS1 ( T hrom Box ane A 2 Synthase 1 ) , y CYP51A1 , lanosterol 14-α-desmetilasa, a veces abreviado extraoficialmente como LDM según su sustrato ( L anosterol ) y actividad ( D e M etilación). [8]
Las pautas de nomenclatura actuales sugieren que los miembros de las nuevas familias CYP compartan al menos un 40% de identidad de aminoácidos , mientras que los miembros de las subfamilias deben compartir al menos un 55% de identidad de aminoácidos. Los comités de nomenclatura asignan y rastrean los nombres de los genes base (página de inicio del citocromo P450 archivada el 27 de junio de 2010 en Wayback Machine ) y los nombres de los alelos (Comité de nomenclatura de alelos CYP). [9] [10]
Clasificación
Según la naturaleza de las proteínas de transferencia de electrones, las P450 se pueden clasificar en varios grupos: [11]
La reacción más común catalizada por los citocromos P450 es una reacción monooxigenasa, por ejemplo, la inserción de un átomo de oxígeno en la posición alifática de un sustrato orgánico (RH), mientras que el otro átomo de oxígeno se reduce a agua:
El "intermedio Fe(V)" en la parte inferior izquierda es una simplificación: es un Fe(IV) con un ligando radical hemo .
Estructura
El sitio activo del citocromo P450 contiene un centro de hierro hemo. El hierro está unido a la proteína mediante un ligando tiolato de cisteína . Esta cisteína y varios residuos flanqueantes están altamente conservados en los P450 conocidos y tienen el patrón de consenso de firma PROSITE formal [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [ LIVMFAP] - [GAD]. [12] Debido a la gran variedad de reacciones catalizadas por los P450, las actividades y propiedades de los muchos P450 difieren en muchos aspectos. En general, el ciclo catalítico del P450 se desarrolla de la siguiente manera:
ciclo catalítico
El sustrato se une cerca del grupo hemo , en el lado opuesto al tiolato axial. La unión del sustrato induce un cambio en la conformación del sitio activo, a menudo desplazando una molécula de agua de la posición de coordinación axial distal del hierro hemo, [13] y cambiando el estado del hierro hemo de bajo a alto giro. [14]
"La unión del sustrato induce la transferencia de electrones desde NAD (P) H a través de la citocromo P450 reductasa u otra reductasa asociada ". [15]
El oxígeno molecular se une al centro hemo ferroso resultante en la posición de coordinación axial distal, dando inicialmente un aducto de dioxígeno similar a la oximioglobina.
El grupo peroxo formado en el paso 4 se protona rápidamente dos veces, liberando una molécula de agua y formando la especie altamente reactiva denominada Compuesto 1 P450 (o simplemente Compuesto I). Este intermedio altamente reactivo se aisló en 2010, [16] El compuesto 1 P450 es una especie de oxo (o ferril ) de hierro (IV) con un equivalente oxidante adicional deslocalizado sobre los ligandos de porfirina y tiolato. Falta evidencia de la alternativa perferril hierro (V) -oxo [13] . [dieciséis]
Dependiendo del sustrato y la enzima involucrados, las enzimas P450 pueden catalizar cualquiera de una amplia variedad de reacciones. En esta ilustración se muestra una hidroxilación hipotética. Una vez que el producto se ha liberado del sitio activo, la enzima vuelve a su estado original, y una molécula de agua vuelve a ocupar la posición de coordinación distal del núcleo de hierro.
Mecanismo de rebote de oxígeno utilizado por el citocromo P450 para la conversión de hidrocarburos en alcoholes mediante la acción del "compuesto I", un óxido de hierro (IV) unido a un catión radical hemo.
Una ruta alternativa para la monooxigenación es a través de la "derivación de peróxido" (ruta "S" en la figura). Esta vía implica la oxidación del complejo sustrato férrico con donantes de átomos de oxígeno, como peróxidos e hipocloritos. [17] En el diagrama se muestra un peróxido hipotético "XOOH".
Espectroscopia
La unión del sustrato se refleja en las propiedades espectrales de la enzima, con un aumento de la absorbancia a 390 nm y una disminución a 420 nm. Esto se puede medir mediante espectroscopías diferenciales y se denomina espectro diferencial "tipo I" (consulte el gráfico insertado en la figura). Algunos sustratos provocan un cambio opuesto en las propiedades espectrales, un espectro de "tipo I inverso", mediante procesos que aún no están claros. Los inhibidores y ciertos sustratos que se unen directamente al hierro hemo dan lugar al espectro de diferencia de tipo II, con un máximo a 430 nm y un mínimo a 390 nm (consulte el gráfico insertado en la figura). Si no hay equivalentes reductores disponibles, este complejo puede permanecer estable, lo que permite determinar el grado de unión a partir de mediciones de absorbancia in vitro [17]
C: si el monóxido de carbono (CO) se une al P450 reducido, se interrumpe el ciclo catalítico. Esta reacción produce el clásico espectro diferencial de CO con un máximo a 450 nm. Sin embargo, los efectos disruptivos e inhibidores del CO varían según los diferentes CYP, de modo que la familia CYP3A se ve relativamente menos afectada. [18]
P450 en humanos
Los P450 humanos son principalmente proteínas asociadas a la membrana [19] ubicadas en la membrana interna de las mitocondrias o en el retículo endoplásmico de las células. Los P450 metabolizan miles de sustancias químicas endógenas y exógenas . Algunos P450 metabolizan solo uno (o muy pocos) sustratos, como CYP19 ( aromatasa ), mientras que otros pueden metabolizar múltiples sustratos . Ambas características explican su importancia central en la medicina . Las enzimas del citocromo P450 están presentes en la mayoría de los tejidos del cuerpo y desempeñan funciones importantes en la síntesis y descomposición de hormonas (incluida la síntesis y el metabolismo de estrógenos y testosterona ), la síntesis de colesterol y el metabolismo de la vitamina D. Las enzimas del citocromo P450 también funcionan para metabolizar compuestos potencialmente tóxicos, incluidos fármacos y productos del metabolismo endógeno como la bilirrubina , principalmente en el hígado .
El Proyecto Genoma Humano ha identificado 57 genes humanos que codifican las diversas enzimas del citocromo P450. [20]
Metabolismo de drogas
Proporción de fármacos antimicóticos metabolizados por diferentes familias de P450. [21]
Las P450 son las principales enzimas implicadas en el metabolismo de los fármacos y representan aproximadamente el 75% del metabolismo total. [22] La mayoría de los fármacos se desactivan mediante P450, ya sea directamente o mediante excreción facilitada del cuerpo. Sin embargo, muchas sustancias son bioactivadas por los P450 para formar sus compuestos activos, como el fármaco antiplaquetario clopidogrel y el opiáceo codeína .
La superfamilia de enzimas CYP450 comprende 57 subconjuntos activos, siete de los cuales desempeñan un papel crucial en el metabolismo de la mayoría de los productos farmacéuticos. [23] La fluctuación en la cantidad de enzimas CYP450 (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP3A5) en la fase 1 (desintoxicación) puede tener efectos variables en los individuos, ya que la expresión genética varía de persona a persona. Esta variación se debe al polimorfismo genético de la enzima, lo que conduce a variabilidad en su función y expresión. Para optimizar el metabolismo de los fármacos en individuos, se deben realizar pruebas genéticas para determinar alimentos funcionales y fitonutrientes específicos que se adapten al polimorfismo CYP450 del individuo. Comprender estas variaciones genéticas puede ayudar a personalizar las terapias farmacológicas para mejorar la eficacia y reducir las reacciones adversas. [24]
Los efectos sobre la actividad de la isoenzima P450 son una fuente importante de interacciones farmacológicas adversas , ya que los cambios en la actividad de la enzima P450 pueden afectar el metabolismo y la eliminación de varios fármacos. Por ejemplo, si un fármaco inhibe el metabolismo de otro fármaco mediado por P450, el segundo fármaco puede acumularse en el organismo hasta alcanzar niveles tóxicos. Por lo tanto, estas interacciones medicamentosas pueden requerir ajustes de dosis o elegir medicamentos que no interactúen con el sistema P450. Es especialmente importante considerar tales interacciones medicamentosas cuando se usan medicamentos de vital importancia para el paciente, medicamentos con efectos secundarios significativos o medicamentos con un índice terapéutico estrecho , pero cualquier medicamento puede estar sujeto a una concentración plasmática alterada debido a un metabolismo alterado.
Muchos sustratos del CYP3A4 son fármacos con un índice terapéutico estrecho , como la amiodarona [25] o la carbamazepina . [26] Debido a que estos medicamentos son metabolizados por CYP3A4, los niveles plasmáticos medios de estos medicamentos pueden aumentar debido a la inhibición enzimática o disminuir debido a la inducción enzimática.
Interacción de otras sustancias.
Los compuestos naturales también pueden inducir o inhibir la actividad de P450. Por ejemplo, se ha descubierto que los compuestos bioactivos que se encuentran en el jugo de toronja y algunos otros jugos de frutas, incluida la bergamotina , la dihidroxibergamotina y la paradicina-A, inhiben el metabolismo de ciertos medicamentos mediado por CYP3A4 , lo que lleva a una mayor biodisponibilidad y, por lo tanto, a una gran posibilidad de sobredosis . [27] Debido a este riesgo, generalmente se recomienda evitar por completo el jugo de toronja y las toronjas frescas mientras se toman medicamentos. [28]
En concentraciones relativamente altas, también se ha demostrado que el jugo de carambola inhibe el CYP2A6 y otros P450. [32] El berro también es un inhibidor conocido del citocromo P450 CYP2E1 , lo que puede provocar una alteración del metabolismo farmacológico en personas que toman ciertos medicamentos (p. ej., clorzoxazona ). [33]
Esteroidogénesis , que muestra muchas de las actividades enzimáticas que realizan las enzimas del citocromo P450. [36] HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa.
CYP11A1 (también conocido como P450scc o P450c11a1) en las mitocondrias suprarrenales afecta "la actividad anteriormente conocida como 20,22-desmolasa" (esteroide 20α-hidroxilasa, esteroide 22-hidroxilasa, escisión de la cadena lateral del colesterol ).
CYP11B2 (que codifica la proteína P450c11AS), que se encuentra sólo en las mitocondrias de la zona glomerulosa suprarrenal , tiene actividades esteroide 11β-hidroxilasa, esteroide 18-hidroxilasa y esteroide 18-metiloxidasa.
CYP17A1 , en el retículo endoplásmico de la corteza suprarrenal, tiene actividades esteroides 17α-hidroxilasa y 17,20-liasa.
CYP2S1 metaboliza PUFA en moléculas de señalización: metaboliza AA en EET y EPA en EEQ.
CYP3A4 metaboliza AA en moléculas de señalización EET.
CYP4A11 metaboliza los PUFA endógenos en moléculas de señalización: metaboliza AA en 20-HETE y EET; también hidroxila el DHA a 22-hidroxi-DHA (es decir, 12-HDHA).
CYP4F2 , CYP4F3A y CYP4F3B (consulte CYP4F3 para conocer los dos últimos CYP) metabolizan los AGPI en moléculas de señalización: metabolizan AA a 20-HETE. También metabolizan el EPA en ácido 19-hidroxieicosapentaenoico (19-HEPE) y el ácido 20-hidroxieicosapentaenoico (20-HEPE), así como también metabolizan el DHA en 22-HDA. También inactivan o reducen la actividad de las moléculas de señalización: metabolizan el leucotrieno B4 (LTB4) en 20-hidroxi-LTB4, el ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) en 5,20-diHETE, el ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (5- oxo-ETE) a 5-oxo,20-hidroxi-ETE, ácido 12-hidroxieicosatetraenoico (12-HETE) a 12,20-diHETE, EET a 20-hidroxi-EET y lipoxinas a productos 20-hidroxi.
CYP4F8 y CYP4F12 metabolizan los AGPI en moléculas de señalización: metabolizan el EPA en EEQ y el DHA en EDP. También metabolizan el AA en ácido 18-hidroxieicosatetraenoico (18-HETE) y 19-HETE.
CYP4F11 inactiva o reduce la actividad de las moléculas de señalización: metaboliza LTB4 en 20-hidroxi-LTB4, (5-HETE) en 5,20-diHETE, (5-oxo-ETE) en 5-oxo,20-hidroxi-ETE, (12-HETE) a 12,20-diHETE, (15-HETE) a 15,20-diHETE, EET a 20-hidroxi-EET y lipoxinas a productos 20-hidroxi.
CYP4F22 ω-hidroxila " ácidos grasos de cadena muy larga " extremadamente largos, es decir, ácidos grasos que tienen 28 o más carbonos de largo. La ω-hidroxilación de estos ácidos grasos especiales es fundamental para crear y mantener la función de barrera hídrica de la piel; Las mutaciones inactivadoras autosómicas recesivas de CYP4F22 están asociadas con el subtipo de ictiosis lamelar del eritrodema ictiosiforme congénito en humanos. [37]
Familias CYP en humanos
Los humanos tenemos 57 genes y más de 59 pseudogenes divididos en 18 familias de genes del citocromo P450 y 43 subfamilias. [38] Este es un resumen de los genes y de las proteínas que codifican. Consulte la página de inicio del Comité de Nomenclatura del citocromo P450 para obtener información detallada. [20]
Las clases de P450 investigadas con mayor frecuencia en animales no humanos son aquellas involucradas en el desarrollo (p. ej., ácido retinoico o metabolismo hormonal ) o involucradas en el metabolismo de compuestos tóxicos (como aminas heterocíclicas o hidrocarburos poliaromáticos ). A menudo existen diferencias en la regulación genética o la función enzimática de los P450 en animales relacionados que explican las diferencias observadas en la susceptibilidad a compuestos tóxicos (por ejemplo, la incapacidad de los caninos para metabolizar xantinas como la cafeína). Algunas drogas se metabolizan en ambas especies a través de diferentes enzimas, lo que da como resultado metabolitos diferentes, mientras que otras drogas se metabolizan en una especie pero se excretan sin cambios en otra especie. Por esta razón, la reacción de una especie a una sustancia no es una indicación confiable de los efectos de la sustancia en los humanos. Una especie de Drosophila del desierto de Sonora que utiliza una expresión regulada positivamente del gen CYP28A1 para la desintoxicación de la pudrición de los cactus es Drosophila mettleri . Las moscas de esta especie han adaptado una regulación positiva de este gen debido a la exposición a altos niveles de alcaloides en las plantas hospedantes.
Los P450 se han examinado exhaustivamente en ratones , ratas , perros y, en menor medida, en peces cebra , para facilitar el uso de estos organismos modelo en el descubrimiento de fármacos y la toxicología . Recientemente también se han descubierto P450 en especies de aves, en particular pavos, que pueden resultar un modelo útil para la investigación del cáncer en humanos. [41] Se encontró que CYP1A5 y CYP3A37 en pavos eran muy similares a los CYP1A2 y CYP3A4 humanos respectivamente, en términos de sus propiedades cinéticas así como en el metabolismo de la aflatoxina B1. [42]
Los citocromos microbianos P450 suelen ser enzimas solubles y participan en diversos procesos metabólicos. En las bacterias, la distribución de P450 es muy variable y muchas bacterias no tienen P450 identificados (por ejemplo, E. coli ). Algunas bacterias, predominantemente actinomicetos, tienen numerosos P450 (p. ej., [46] [47] ). Los identificados hasta ahora generalmente participan en la biotransformación de compuestos xenobióticos (p. ej., el CYP105A1 de Streptomyces griseolus metaboliza los herbicidas de sulfonilurea a derivados menos tóxicos, [48] ) o son parte de vías biosintéticas de metabolitos especializados (p. ej., el CYP170B1 cataliza la producción del sesquiterpenoide albaflavenona en Streptomyces albus [49] ). Aunque todavía no se ha demostrado que P450 sea esencial en un microbio, la familia CYP105 está altamente conservada y tiene un representante en cada genoma de estreptomiceto secuenciado hasta ahora. [50] Debido a la solubilidad de las enzimas bacterianas P450, generalmente se considera que es más fácil trabajar con ellas que con las P450 eucarióticas predominantemente unidas a membrana. Esto, combinado con la extraordinaria química que catalizan, ha dado lugar a muchos estudios que utilizan proteínas expresadas de forma heteróloga in vitro. Pocos estudios han investigado qué hacen los P450 in vivo, cuáles son los sustratos naturales y cómo los P450 contribuyen a la supervivencia de las bacterias en el entorno natural. Aquí se enumeran tres ejemplos que han contribuido significativamente a los estudios estructurales y mecanicistas, pero hay muchos ejemplos diferentes. las familias existen.
La cámara del citocromo P450 (CYP101A1), originaria de Pseudomonas putida, se ha utilizado como modelo para muchos citocromos P450 y fue la primera estructura proteica tridimensional del citocromo P450 resuelta mediante cristalografía de rayos X. Esta enzima es parte de un ciclo catalítico de hidroxilación de alcanfor que consta de dos pasos de transferencia de electrones desde putidaredoxina, un cofactor proteico que contiene un grupo 2Fe-2S.
El citocromo P450 BM3 (CYP102A1) de la bacteria del suelo Bacillus megaterium cataliza la hidroxilación dependiente de NADPH de varios ácidos grasos de cadena larga en las posiciones ω–1 a ω–3. A diferencia de casi todos los demás CYP conocidos (excepto CYP505A1, citocromo P450 foxy), constituye una proteína de fusión natural entre el dominio CYP y un cofactor donador de electrones. Por tanto, BM3 es potencialmente muy útil en aplicaciones biotecnológicas. [51] [52]
El citocromo P450 119 ( CYP119A1 ) aislado de la arquea termófila Sulfolobus solfataricus [53] se ha utilizado en una variedad de estudios mecanicistas. [16] Debido a que las enzimas termófilas evolucionaron para funcionar a altas temperaturas, tienden a funcionar más lentamente a temperatura ambiente (si es que lo hacen) y, por lo tanto, son excelentes modelos mecanicistas.
Los citocromos P450 participan en una variedad de procesos de crecimiento, desarrollo y defensa de las plantas. Se estima que los genes P450 constituyen aproximadamente el 1% del genoma de la planta. [55] [56] Estas enzimas conducen a varios conjugados de ácidos grasos , hormonas vegetales , metabolitos secundarios , ligninas y una variedad de compuestos defensivos. [57]
Los citocromos P450 desempeñan un papel importante en la defensa de las plantas: participan en la biosíntesis de fitoalexinas, el metabolismo hormonal y la biosíntesis de diversos metabolitos secundarios. [58] La expresión de los genes del citocromo p450 está regulada en respuesta al estrés ambiental, lo que indica un papel crítico en los mecanismos de defensa de las plantas. [59]
Las fitoalexinas han demostrado ser importantes en los mecanismos de defensa de las plantas, ya que son compuestos antimicrobianos producidos por las plantas en respuesta a patógenos vegetales. Las fitoalexinas no son específicas de patógenos, sino más bien de plantas; Cada planta tiene su propio conjunto único de fitoalexinas. Sin embargo, todavía pueden atacar una amplia gama de patógenos diferentes. Arabidopsis es una planta estrechamente relacionada con la col y la mostaza y produce la fitoalexina camalexina. Camalexin se origina a partir del triptófano y en su biosíntesis participan cinco enzimas del citocromo P450. Las cinco enzimas del citocromo P450 incluyen CYP79B2, CYP79B3, CYP71A12, CYP71A13 y CYP71B15. El primer paso de la biosíntesis de camalexina produce indol-3-acetaldoxima (IAOx) a partir de triptófano y es catalizada por CYP79B2 o CYP79B3. Luego, la IAOx se convierte inmediatamente en indol-3-acetonitrilo (IAN) y está controlada por CYP71A13 o su homólogo CYP71A12. Los dos últimos pasos de la vía de biosíntesis de camalexina están catalizados por CYP71B15. En estos pasos, se forma ácido indol-3-carboxílico (DHCA) a partir de cisteína-indol-3-acetonitrilo (Cys(IAN)), seguido de la biosíntesis de camalexina. Hay algunos pasos intermedios dentro de la vía que aún no están claros, pero se entiende bien que el citocromo P450 es fundamental en la biosíntesis de camalexina y que esta fitoalexina desempeña un papel importante en los mecanismos de defensa de las plantas. [60]
Los citocromos P450 son en gran medida responsables de la síntesis del ácido jasmónico (JA), una defensa hormonal común contra el estrés abiótico y biótico de las células vegetales. Por ejemplo, un P450, CYP74A, participa en la reacción de deshidratación para producir un óxido de aleno insaciable a partir de hidroperóxido. [61] Las reacciones químicas de JA son críticas en presencia de estrés biótico que puede ser causado por heridas en la planta, como se muestra específicamente en la planta Arabidopsis. Como prohormona, el ácido jasmónico debe convertirse en el conjugado JA-isoleucina (JA-Ile) mediante catalización JAR1 para que se considere activado. Luego, la síntesis de JA-Ile conduce al ensamblaje del complejo correceptor compuesto por COI1 y varias proteínas JAZ. En condiciones bajas de JA-Ile, los componentes de la proteína JAZ actúan como represores transcripcionales para suprimir los genes JA posteriores. Sin embargo, en condiciones adecuadas de JA-Ile, las proteínas JAZ están ubiquitinadas y sufren degradación a través del proteosoma 26S, lo que produce efectos funcionales posteriores. Además, varios CYP94 (CYP94C1 y CYP94B3) están relacionados con el recambio de JA-Ile y muestran que el estado de oxidación de JA-Ile afecta la señalización de la planta de manera catabólica. [55] La regulación hormonal del citocromo P450 en respuesta al estrés extracelular e intracelular es fundamental para una respuesta de defensa adecuada de las plantas. Esto se ha demostrado mediante un análisis exhaustivo de varios CYP P450 en las vías del ácido jasmónico y las fitoalexinas.
La O-desmetilasa aromática del citocromo P450 , que está formada por dos partes promiscuas distintas: una proteína del citocromo P450 (GcoA) y una reductasa de tres dominios, es importante por su capacidad para convertir la lignina, el biopolímero aromático común en las paredes celulares de las plantas, en cadenas de carbono renovables. en un conjunto de reacciones catabólicas. En resumen, facilita un paso crítico en la conversión de lignina.
Clozapina, imipramina, paracetamol, fenacetina Las arilaminas heterocíclicas inducibles y con una deficiencia de CYP1A2 del 5 al 10 % oxidan el uroporfirinógeno a uroporfirina (CYP1A2) en el metabolismo del hemo, pero pueden tener sustratos endógenos adicionales no descubiertos. son inducibles por algunos hidrocarburos policíclicos, algunos de los cuales se encuentran en el humo del cigarrillo y en los alimentos carbonizados.
Estas enzimas son interesantes porque, en los ensayos, pueden activar compuestos hasta convertirlos en carcinógenos. Los niveles altos de CYP1A2 se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer de colon. Dado que el tabaquismo puede inducir la enzima 1A2, esto vincula el tabaquismo con el cáncer de colon. [62]
^ González FJ, Gelboin HV (noviembre de 1992). "Citocromos P450 humanos: evolución y expresión dirigida por ADNc". Perspectivas de salud ambiental . 98 : 81–85. doi :10.1289/ehp.929881. PMC 1519618 . PMID 1486867.
^ ab "Citocromo P450". InterPro .
^ ab Danielson PB (diciembre de 2002). "La superfamilia del citocromo P450: bioquímica, evolución y metabolismo de fármacos en humanos". Metabolismo de fármacos actual . 3 (6): 561–597. doi :10.2174/1389200023337054. PMID 12369887.
^ Lamb DC, Lei L, Warrilow AG, Lepesheva GI, Mullins JG, Waterman MR, Kelly SL (agosto de 2009). "El primer citocromo p450 codificado viralmente". Revista de Virología . 83 (16): 8266–8269. doi :10.1128/JVI.00289-09. PMC 2715754 . PMID 19515774.
^ Sigel A, Sigel H, Sigel RK (2007). Las funciones omnipresentes de las proteínas del citocromo P450: iones metálicos en las ciencias biológicas . Nueva York: Wiley. ISBN978-0-470-01672-5.
^ Nelson DR (enero de 2018). "Diversidad del citocromo P450 en el árbol de la vida". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y Proteómica . 1866 (1): 141-154. doi :10.1016/j.bbapap.2017.05.003. PMC 5681887 . PMID 28502748.
^ Nelson DR (octubre de 2009). "La página de inicio del citocromo p450". Genómica humana . 4 (1). Universidad de Tennessee: 59–65. doi : 10.1186/1479-7364-4-1-59 . PMC 3500189 . PMID 19951895.
^ "Visor de secuencias NCBI" . Consultado el 19 de noviembre de 2007 .
^ Nelson DR (octubre de 2009). "La página de inicio del citocromo p450". Genómica humana . 4 (1): 59–65. doi : 10.1186/1479-7364-4-1-59 . PMC 3500189 . PMID 19951895.
^ Nelson DR (enero de 2011). "Avances en el rastreo de los caminos evolutivos del citocromo P450". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y Proteómica . 1814 (1): 14-18. doi :10.1016/j.bbapap.2010.08.008. PMID 20736090.
^ Hanukoglu I (1996). "Proteínas de transferencia de electrones de los sistemas del citocromo P450" (PDF) . Adv. Mol. Biol celular . Avances en Biología Molecular y Celular. 14 : 29–55. doi :10.1016/S1569-2558(08)60339-2. ISBN978-0-7623-0113-3.
^ ab Meunier B, de Visser SP, Shaik S (septiembre de 2004). "Mecanismo de reacciones de oxidación catalizadas por enzimas del citocromo p450". Reseñas químicas . 104 (9): 3947–3980. doi :10.1021/cr020443g. PMID 15352783. S2CID 33927145.
^ Poulos TL, Finzel BC, Howard AJ (junio de 1987). "Estructura cristalina de alta resolución del citocromo P450cam". Revista de biología molecular . 195 (3): 687–700. doi :10.1016/0022-2836(87)90190-2. PMID 3656428.
^ Sligar SG, Cinti DL, Gibson GG, Schenkman JB (octubre de 1979). "Control del estado de giro del potencial redox del citocromo P450 hepático". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 90 (3): 925–932. doi :10.1016/0006-291X(79)91916-8. PMID 228675.
^ abc Rittle J, Green MT (noviembre de 2010). "Compuesto I del citocromo P450: cinética de captura, caracterización y activación del enlace CH". Ciencia . 330 (6006): 933–937. Código Bib : 2010 Ciencia... 330.. 933R. doi : 10.1126/ciencia.1193478. PMID 21071661. S2CID 206528205.
↑ ab Ortiz de Montellano PR (2005). Citocromo P450: estructura, mecanismo y bioquímica (3ª ed.). Nueva York: Kluwer Academic/Plenum Publishers. ISBN978-0-306-48324-0.
^ Hopper CP, Zambrana PN, Goebel U, Wollborn J (junio de 2021). "Una breve historia del monóxido de carbono y sus orígenes terapéuticos". Óxido nítrico . 111–112: 45–63. doi :10.1016/j.niox.2021.04.001. PMID 33838343. S2CID 233205099.
^ Berka K, Hendrychová T, Anzenbacher P, Otyepka M (octubre de 2011). "La posición de la membrana del ibuprofeno concuerda con la ruta de acceso sugerida al sitio activo del citocromo P450 2C9". La Revista de Química Física A. 115 (41): 11248–11255. Código Bib : 2011JPCA..11511248B. doi :10.1021/jp204488j. PMC 3257864 . PMID 21744854.
^ ab "Mesa P450". 8 de abril de 2021.
^ doctorfungus> Interacciones de medicamentos antimicóticos Archivado el 1 de agosto de 2012 en archive.today Director de contenido: Russell E. Lewis, Pharm.D. Recuperado el 23 de enero de 2010.
^ Guengerich FP (enero de 2008). "Citocromo p450 y toxicología química". Investigación Química en Toxicología . 21 (1): 70–83. doi :10.1021/tx700079z. PMID 18052394. S2CID 17548932.(El metabolismo en este contexto es la modificación química o degradación de las drogas).
^ Baños RK (2013). "Variación africana en los genes del citocromo P450". Evolución, Medicina y Salud Pública . 2013 (1): 118-134. doi : 10.1093/emph/eot010. ISSN 2050-6201. PMC 3868406 . PMID 24481193.
^ Hodges RE, Minich DM (2015). "Modulación de las vías de desintoxicación metabólica utilizando alimentos y componentes derivados de alimentos: una revisión científica con aplicación clínica". Revista de Nutrición y Metabolismo . 2015 : 1–23. doi : 10.1155/2015/760689 . ISSN 2090-0724. PMC 4488002 . PMID 26167297.
^ Zahno A, Brecht K, Morand R, Maseneni S, Török M, Lindinger PW, Krähenbühl S (febrero de 2011). "El papel de CYP3A4 en la toxicidad asociada a amiodarona en células HepG2". Farmacología Bioquímica . 81 (3): 432–441. doi :10.1016/j.bcp.2010.11.002. PMID 21070748.
^ "Carbamazepina: esté atento a muchas posibles interacciones farmacológicas". Tiempos de farmacia . Archivado desde el original el 14 de octubre de 2020 . Consultado el 7 de noviembre de 2019 .
^ Bailey DG, Cómoda GK (2004). "Interacciones entre el zumo de pomelo y los fármacos cardiovasculares". Revista Estadounidense de Fármacos Cardiovasculares . 4 (5): 281–297. doi :10.2165/00129784-200404050-00002. PMID 15449971. S2CID 11525439.
^ Zeratsky K (6 de noviembre de 2008). "Jugo de pomelo: ¿puede provocar interacciones medicamentosas?". Consulta con un especialista en alimentación y nutrición . MayoClinic.com . Consultado el 9 de febrero de 2009 .
^ Chaudhary A, Willett KL (enero de 2006). "Inhibición de las enzimas del citocromo CYP 1 humano por los flavonoides de la hierba de San Juan". Toxicología . 217 (2–3): 194–205. doi :10.1016/j.tox.2005.09.010. PMID 16271822.
^ Strandell J, Neil A, Carlin G (febrero de 2004). "Un enfoque para la evaluación in vitro del potencial de inhibición de la enzima citocromo P450 a partir de hierbas y otros remedios naturales". Fitomedicina . 11 (2–3): 98–104. doi :10.1078/0944-7113-00379. PMID 15070158.
^ Kroon LA (septiembre de 2007). "Interacciones entre medicamentos y el tabaquismo". Revista estadounidense de farmacia del sistema de salud . 64 (18): 1917-1921. doi :10.2146/ajhp060414. PMID 17823102. S2CID 5397510.
^ Zhang JW, Liu Y, Cheng J, Li W, Ma H, Liu HT y otros. (2007). "Inhibición del citocromo P450 del hígado humano por el jugo de carambola". Revista de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas . 10 (4): 496–503. doi : 10.18433/j30593 . PMID 18261370.
^ Leclercq I, Desager JP, Horsmans Y (agosto de 1998). "Inhibición del metabolismo de la clorzoxazona, una sonda clínica para CYP2E1, mediante una única ingestión de berros". Farmacología clínica y terapéutica . 64 (2): 144-149. doi :10.1016/S0009-9236(98)90147-3. PMID 9728894. S2CID 43863786.
^ Walmsley S. "Contaminación por tributilestaño a escala global. Una descripción general de investigaciones recientes y relevantes: impactos y problemas" (PDF) . WWF Reino Unido. Archivado desde el original (PDF) el 7 de abril de 2014 . Consultado el 1 de mayo de 2014 .
^ Chatterjee P, Franklin MR (noviembre de 2003). "Inhibición del citocromo p450 humano y formación de complejos metabólicos intermedios mediante extracto de sello de oro y sus componentes de metilendioxifenilo". Metabolismo y disposición de fármacos . 31 (11): 1391-1397. doi :10.1124/dmd.31.11.1391. PMID 14570772. S2CID 2967171.
^ Häggström M, Richfield D (2014). "Diagrama de las vías de la esteroidogénesis humana". WikiRevista de Medicina . 1 (1). doi : 10.15347/wjm/2014.005 . ISSN 2002-4436.
^ Sugiura K, Akiyama M (julio de 2015). "Actualización sobre ictiosis congénita autosómica recesiva: el análisis de ARNm mediante muestras de cabello es una poderosa herramienta para el diagnóstico genético". Revista de Ciencias Dermatológicas . 79 (1): 4–9. doi :10.1016/j.jdermsci.2015.04.009. PMID 25982146.
^ Nelson D (2003). Citocromos P450 en humanos. Consultado el 9 de mayo de 2005.
^ Nelson DR, Goldstone JV, Stegeman JJ (febrero de 2013). "El locus de génesis del citocromo P450: el origen y evolución del citocromo P450 animal". Transacciones filosóficas de la Royal Society de Londres. Serie B, Ciencias Biológicas . 368 (1612): 20120474. doi :10.1098/rstb.2012.0474. PMC 3538424 . PMID 23297357.
^ Goldstone JV, Hamdoun A, Cole BJ, Howard-Ashby M, Nebert DW, Scally M, et al. (Diciembre de 2006). "El defensoma químico: genes de respuesta y detección ambiental en el genoma de Strongylocentrotus purpuratus". Biología del desarrollo . 300 (1): 366–384. doi :10.1016/j.ydbio.2006.08.066. PMC 3166225 . PMID 17097629.
^ Rawal S, Kim JE, Coulombe R (diciembre de 2010). "Aflatoxina B1 en aves de corral: toxicología, metabolismo y prevención". Investigación en Ciencias Veterinarias . 89 (3): 325–331. doi :10.1016/j.rvsc.2010.04.011. PMID 20462619.
^ Rawal S, Coulombe RA (agosto de 2011). "Metabolismo de la aflatoxina B1 en microsomas de hígado de pavo: las funciones relativas de los citocromos P450 1A5 y 3A37". Toxicología y Farmacología Aplicada . 254 (3): 349–354. doi :10.1016/j.taap.2011.05.010. PMID 21616088.
^ McCart C, Ffrench-Constant RH (junio de 2008). "Disección del gen Cyp6g1 del citocromo P450 asociado a la resistencia a insecticidas". Ciencia del manejo de plagas . 64 (6): 639–645. doi : 10.1002/ps.1567 . PMID 18338338. S2CID 41480564.
^ Ismail HM, O'Neill PM, Hong DW, Finn RD, Henderson CJ, Wright AT, et al. (Diciembre 2013). "Sondas basadas en la actividad de piretroides para perfilar las actividades del citocromo P450 asociadas con interacciones con insecticidas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (49): 19766–19771. Código Bib : 2013PNAS..11019766I. doi : 10.1073/pnas.1320185110 . PMC 3856776 . PMID 24248381.
^ Skorokhod O, Vostokova E, Gilardi G (2024). "El papel de las enzimas P450 en la malaria y otras enfermedades infecciosas transmitidas por vectores". Biofactores . 50 (1): 16–32. doi : 10.1002/biof.1996 . PMID 37555735.
^ McLean KJ, Clift D, Lewis DG, Sabri M, Balding PR, Sutcliffe MJ, et al. (mayo de 2006). "La preponderancia de P450 en el genoma de Mycobacterium tuberculosis". Tendencias en Microbiología . 14 (5): 220–228. doi :10.1016/j.tim.2006.03.002. PMID 16581251.
^ Ikeda H, Ishikawa J, Hanamoto A, Shinose M, Kikuchi H, Shiba T, et al. (mayo de 2003). "Secuencia completa del genoma y análisis comparativo del microorganismo industrial Streptomyces avermitilis". Biotecnología de la Naturaleza . 21 (5): 526–531. doi : 10.1038/nbt820 . PMID 12692562.
^ O'Keefe DP, Romesser JA, Leto KJ (1988). "Identificación de citocromos P-450 constitutivos e inducibles por herbicidas en Streptomyces griseolus ". Archivos de Microbiología . 149 (5). Springer Ciencia + Negocios : 406–412. Código bibliográfico : 1988ArMic.149..406O. doi :10.1007/bf00425579. ISSN 0302-8933. S2CID 35526991.
^ Moody SC, Zhao B, Lei L, Nelson DR, Mullins JG, Waterman MR, et al. (mayo de 2012). "Investigación de la conservación de la vía biosintética de la albaflavenona y la bifuncionalidad del CYP170 en estreptomicetos". El Diario FEBS . 279 (9): 1640-1649. doi : 10.1111/j.1742-4658.2011.08447.x . PMID 22151149.
^ Moody SC, Loveridge EJ (diciembre de 2014). "CYP105: estructuras, funciones y roles diversos en una intrigante familia de enzimas en Streptomyces". Revista de Microbiología Aplicada . 117 (6): 1549-1563. doi :10.1111/jam.12662. PMC 4265290 . PMID 25294646.
^ Narhi LO, Fulco AJ (junio de 1986). "Caracterización de una monooxigenasa de citocromo P-450 de 119.000 daltons catalíticamente autosuficiente inducida por barbitúricos en Bacillus megaterium". La Revista de Química Biológica . 261 (16): 7160–7169. doi : 10.1016/S0021-9258(17)38369-2 . PMID 3086309.
^ Girvan HM, Waltham TN, Neeli R, Collins HF, McLean KJ, Scrutton NS, et al. (Diciembre de 2006). "Flavocitocromo P450 BM3 y el origen de las especies de fusión CYP102". Transacciones de la sociedad bioquímica . 34 (Parte 6): 1173–1177. doi :10.1042/BST0341173. PMID 17073779.
^ Wright RL, Harris K, Solow B, White RH, Kennelly PJ (abril de 1996). "Clonación de un potencial citocromo P450 del arqueón Sulfolobus solfataricus". Cartas FEBS . 384 (3): 235–239. doi : 10.1016/0014-5793(96)00322-5 . PMID 8617361. S2CID 19579406.
^ Vanden Bossche H, Marichal P, Gorrens J, Coene MC (septiembre de 1990). "Base bioquímica de la actividad y selectividad de los fármacos antimicóticos orales". Revista británica de práctica clínica. Suplemento . 71 : 41–46. PMID 2091733.
^ ab Mizutani M (2012). "Impactos de la diversificación del citocromo P450 en el metabolismo de las plantas". Boletín biológico y farmacéutico . 35 (6): 824–832. doi : 10.1248/bpb.35.824 . PMID 22687470.
^ Mizutani M, Sato F (marzo de 2011). "Reacciones inusuales de P450 en el metabolismo secundario de las plantas". Archivos de Bioquímica y Biofísica . P450 Mecanismos de Catálisis. 507 (1): 194-203. doi :10.1016/j.abb.2010.09.026. PMID 20920462.
^ Schuler MA, Werck-Reichhart D (1 de enero de 2003). "Genómica funcional de P450". Revisión anual de biología vegetal . 54 (1): 629–667. doi : 10.1146/annurev.arplant.54.031902.134840. PMID 14503006.
^ Xu J, Wang X, Guo W (1 de septiembre de 2015). "La superfamilia del citocromo P450: actores clave en el desarrollo y la defensa de las plantas". Revista de Agricultura Integrativa . 14 (9): 1673–1686. doi : 10.1016/S2095-3119(14)60980-1 . ISSN 2095-3119.
^ Heitz T, Widemann E, Lugan R, Miesch L, Ullmann P, Désaubry L, et al. (febrero de 2012). "Los citocromos P450 CYP94C1 y CYP94B3 catalizan dos pasos de oxidación sucesivos de la hormona vegetal Jasmonoil-isoleucina para el recambio catabólico". La Revista de Química Biológica . 287 (9): 6296–6306. doi : 10.1074/jbc.M111.316364 . PMC 3307330 . PMID 22215670.
^ Pandian BA, Sathishraj R, Djanaguiraman M, Prasad PV, Jugulam M (mayo de 2020). "Papel de las enzimas del citocromo P450 en la respuesta al estrés de las plantas". Antioxidantes . 9 (5): 454. doi : 10.3390/antiox9050454 . PMC 7278705 . PMID 32466087.
^ "Inicio de sesión en lienzo". login.canvas.uw.edu . Consultado el 7 de junio de 2022 .
^ Petros WP, Younis IR, Ford JN, Weed SA (octubre de 2012). "Efectos del tabaquismo y la nicotina en el tratamiento del cáncer". Farmacoterapia . 32 (10): 920–931. doi :10.1002/j.1875-9114.2012.01117. PMC 3499669 . PMID 23033231.
Otras lecturas
Gelboin HV, Krausz K (marzo de 2006). "Anticuerpos monoclonales y citocromo P450 multifuncional: metabolismo de fármacos como paradigma". Revista de farmacología clínica . 46 (3): 353–372. doi :10.1177/0091270005285200. PMID 16490812. S2CID 33325397.
Gelboin HV, Krausz KW, González FJ, Yang TJ (noviembre de 1999). "Anticuerpos monoclonales inhibidores de las enzimas del citocromo P450 humano: una nueva vía para el descubrimiento de fármacos". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 20 (11): 432–438. doi :10.1016/S0165-6147(99)01382-6. PMID 10542439.
"Metabolismo carcinógeno y de fármacos mediado por el citocromo P450 mediante anticuerpos monoclonales". home.ccr.cancer.gov . Consultado el 2 de abril de 2018 .
Krausz KW, Goldfarb I, Buters JT, Yang TJ, González FJ, Gelboin HV (noviembre de 2001). "Anticuerpos monoclonales específicos e inhibidores de los citocromos P450 2C8, 2C9 y 2C19 humanos". Metabolismo y disposición de fármacos . 29 (11): 1410-1423. PMID 11602516.
González FJ, Gelboin HV (1994). "Papel de los citocromos P450 humanos en la activación metabólica de toxinas y carcinógenos químicos". Reseñas del metabolismo de los fármacos . 26 (1–2): 165–183. doi :10.3109/03602539409029789. PMID 8082563.
Estabrook RW (diciembre de 2003). "Pasión por los P450 (recuerdos de la historia temprana de la investigación sobre el citocromo P450)". Metabolismo y disposición de fármacos . 31 (12): 1461-1473. doi :10.1124/dmd.31.12.1461. PMID 14625342. S2CID 43655270.
enlaces externos
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con el citocromo P450 .
Flockhart DA (4 de septiembre de 2008). "Comité de nomenclatura de alelos del citocromo P450 (CYP) humano". Instituto Karolinska . Consultado el 10 de febrero de 2009 .
Preissner S (2010). "Base de datos del citocromo P450". Investigación de ácidos nucleicos. Archivado desde el original el 3 de noviembre de 2011 . Consultado el 2 de agosto de 2011 .
Sigaroudi A, Vollbrecht H (2019). "tabla de interacciones farmacocinéticas". Sigaroudi y Vollbrecht.
