El 2,4-dinitrofenol ( 2,4-DNP o simplemente DNP ) es un compuesto orgánico con la fórmula HOC 6 H 3 (NO 2 ) 2 . Se ha utilizado en la fabricación de explosivos y como pesticida y herbicida.
En los seres humanos, el DNP provoca un desacoplamiento mitocondrial dependiente de la dosis , lo que provoca la rápida pérdida de ATP en forma de calor y conduce a una hipertermia incontrolada (hasta 44 °C) y la muerte en caso de sobredosis. Los investigadores notaron su efecto en el aumento de la tasa metabólica basal en la exposición accidental y lo desarrollaron como uno de los primeros medicamentos para perder peso a principios del siglo XX. El DNP fue prohibido para uso humano a fines de la década de 1930 debido a su riesgo de muerte y efectos secundarios tóxicos. El DNP continúa utilizándose después de su prohibición y experimentó un resurgimiento en popularidad después de que estuvo disponible en Internet.
El DNP tiene la fórmula química HOC 6 H 3 (NO 2 ) 2 . En estado sólido, es amarillo, cristalino y tiene un olor dulce y mohoso. [1] [2] Se sublima, es volátil con el vapor y es soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos , así como en soluciones alcalinas acuosas. [2] El DNP es un miembro de la familia química de los dinitrofenoles . [1]
El DNP se puede producir por hidrólisis de 2,4-dinitroclorobenceno . [1] [3] Otras rutas de síntesis de DNP incluyen la nitración de monoclorobenceno , la nitración de benceno con dióxido de nitrógeno y nitrato mercurioso , la oxidación de 1,3-dinitrobenceno , [4] y la nitración de fenol con ácido nítrico . [5]
Es posible que se produzca una explosión de polvo con DNP en forma de polvo o granulado en presencia de aire. El DNP puede descomponerse de forma explosiva cuando se somete a golpes, fricción o conmoción cerebral, y puede explotar al calentarse. [6] El DNP forma sales explosivas con bases fuertes , así como con amoníaco , y emite humos tóxicos de dióxido de nitrógeno cuando se calienta hasta su descomposición. [7] La fuerza explosiva del DNP es el 81 % de la del TNT , según la prueba de bloque de plomo de Trauzl . [8]
Históricamente, el DNP se ha utilizado como antiséptico y como pesticida bioacumulable no selectivo . [9]
El DNP fue particularmente útil como herbicida junto con otros herbicidas de dinitrofenol estrechamente relacionados, como el 2,4-dinitro- o -cresol (DNOC), el dinoseb y el dinoterb . [10] Desde 1998, el DNP ha sido retirado del uso agrícola. [11] Actualmente, no hay pesticidas registrados activamente que contengan DNP en los Estados Unidos o Europa. [12] [13] El dinoseb se utiliza industrialmente como inhibidor de la polimerización durante la producción de estireno . En 2023, el Ministerio del Interior dijo que no podía determinar ningún uso industrial legítimo para el DNP en el Reino Unido. [14]
Es un intermedio químico en la producción de colorantes de azufre , [3] conservantes de madera [9] y ácido pícrico . [15] Un precursor del 2,4,6-trinitrotolueno (TNT), el DNP también se ha utilizado para fabricar reveladores fotográficos y explosivos. [16] [17] El DNP está clasificado como explosivo en el Reino Unido [18] y los Estados Unidos. [19]
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El DNP aumenta el gasto energético entre un 30 y un 40 por ciento y provoca una pérdida de peso de 0,7 a 0,9 kilogramos (1,5 a 2,0 libras) por semana. [21] Aunque el DNP ya no se utiliza clínicamente como fármaco para bajar de peso debido a sus peligrosos efectos secundarios, su mecanismo de acción sigue bajo investigación como posible enfoque para tratar la obesidad y la enfermedad del hígado graso no alcohólico . [1] [22] [23] Los investigadores desarrollaron un profármaco , HU6 , que se metaboliza a DNP en el hígado para proporcionar concentraciones sanguíneas más estables. HU6 completó un ensayo de fase II en el que produjo reducciones significativas en la grasa hepática y el peso corporal en personas con sobrepeso con grasa hepática elevada, sin efectos adversos graves. [24]
Los culturistas , los entusiastas del fitness y las personas con trastornos alimentarios utilizan el DNP para perder peso. El perfil del usuario es similar al de los esteroides anabólicos ; muchos lo perciben como eficaz y con riesgos manejables. [25] A pesar de las advertencias sanitarias de los reguladores, el DNP está fácilmente disponible en línea [25], a veces bajo otros nombres como Dinosan, Dnoc, Solfo Black, Nitrophen, Aldifen y Chemox. [17] [25] El DNP se vende a menudo en comprimidos que contienen entre 100 y 200 mg [1] y puede venderse junto con otras sustancias como los esteroides anabólicos y la tiroxina . [17] También puede encontrarse como contaminante en otros suplementos para culturismo que no se anuncian como que contienen DNP. [25] Los foros de mensajes en línea proporcionan información sobre las dosis y los regímenes de uso de DNP, y describen los riesgos de tomar el compuesto y ofrecen consejos sobre cómo mitigar la hipertermia. [17] [25] [26] Según un estudio publicado en 2023, las dosis notificadas con mayor frecuencia fueron de entre 150 y 300 mg/día. [20] Entre 2010 y 2020, los informes de sobredosis fueron mayores en Australasia, Europa y América del Norte que en Asia, África y América del Sur o Central. [27]
También se utiliza como método de suicidio . [17]
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En las células vivas, el DNP actúa como un protonóforo , un agente que puede transportar protones (cationes de hidrógeno) a través de las membranas biológicas. Disipa el gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial , colapsando la fuerza motriz de protones que la célula utiliza para producir la mayor parte de su energía química ATP . En lugar de producir ATP, la energía del gradiente de protones se pierde en forma de calor. [17] La ineficiencia es proporcional a la dosis de DNP que se toma. A medida que aumenta la dosis y la producción de energía se vuelve más ineficiente, aumenta la tasa metabólica (y se quema más grasa) para compensar la ineficiencia y satisfacer las demandas energéticas. El DNP es probablemente el agente más conocido para desacoplar la fosforilación oxidativa . La fosforilación del difosfato de adenosina (ADP) por la ATP sintasa se desconecta o desacopla de la oxidación. [ cita requerida ]
El DNP aumenta la tasa metabólica basal (TMB) y reduce los niveles de T4 (hormona tiroidea) al aumentar el metabolismo de T4 y reducir la secreción de la hormona tiroidea. Debido a que se une a la globulina transportadora de tiroxina , es posible que la función tiroidea general no se vea afectada. El DNP no puede sustituir a la hormona tiroidea en el mixedema . [28]
La información sobre la farmacocinética y farmacodinámica del DNP en humanos es limitada. [23] El DNP se metaboliza mediante la nitrorreducción . Sus principales metabolitos son el 2-amino-4-nitrofenol y el 4-amino-2-nitrofenol. [16] En caso de sobredosis, los síntomas pueden aparecer a las 3 horas y el tiempo medio hasta la muerte fue de 14 horas. [16] [17]
Aunque muchos ejércitos están reemplazando los explosivos tradicionales basados en 2,4,6-trinitrotolueno (TNT) por municiones insensibles , el DNP es un subproducto de la degradación de la munición insensible IMX-101 utilizada por el Ejército de los Estados Unidos . [29]
Si bien la reacción de transferencia de carga de Meisenheimer es eficaz para detectar TNT, no es eficaz para detectar muchos otros explosivos, incluido el DNP. Los investigadores están estudiando la detección colorimétrica y otros métodos para el DNP a fin de determinar si el agua o los sólidos, como los suelos, están contaminados con DNP. [30] [31] [32] [33] El UiO-66-NH2 se puede utilizar para unirse al DNP y eliminarlo de la solución. [34]
El DNP tiene un índice terapéutico bajo , lo que significa que la dosis en la que se produce toxicidad no es mucho mayor que la necesaria para producir un efecto deseado. [17] La tolerancia individual a los efectos nocivos a corto y largo plazo del DNP varía mucho. [1] El efecto adverso más común informado es una erupción cutánea , que puede ser maculopapular , urticarial , angioedema o dermatitis exfoliativa . [17] Se pueden formar cataratas , causando una pérdida permanente de la visión en días o meses de uso, y también se ha informado de sordera permanente. [17] [35] Otros efectos adversos informados incluyen neuritis periférica , agranulocitosis y neutropenia . [17] Pueden ocurrir efectos negativos en el sistema nervioso central , el sistema cardiovascular y la médula ósea . [1] En estudios con animales, el DNP actuó como teratógeno , mutágeno y carcinógeno y causó daños al desarrollo y la reproducción. [17] Una coloración inusualmente amarilla de la piel, las membranas mucosas , la esclerótica , la orina, el contenido del estómago y los órganos internos es una indicación de exposición al DNP, pero no ocurre en todos los casos. [36] El contacto con la piel o la inhalación pueden causar intoxicación por DNP. Los síntomas suelen ser leves con la exposición dérmica, pero la inhalación puede provocar efectos sistémicos, de la misma manera que la exposición oral. [17]
La sobredosis es extremadamente peligrosa; [17] los casos notificados a los centros de control de intoxicaciones tuvieron una tasa de mortalidad del 11,9 por ciento entre 2010 y 2020. [27] Aunque el mayor número de muertes por sobredosis se produjo en las décadas de 1910 y 1920, cuando la sustancia química se utilizaba industrialmente de forma más generalizada, [1] el uso de la sustancia como ayuda dietética ha causado varias muertes en el siglo XXI: [17] se notificaron al menos 50 muertes por sobredosis en todo el mundo entre 2010 y 2020. [27] Aunque la dosis ingerida letal más baja publicada es de 4,3 mg/kg, [17] [16] una muerte por sobredosis típica se produce con un nivel de exposición más alto, alrededor de 20-50 mg/kg. [1]
Los primeros síntomas que aparecen son náuseas, vómitos, dolor abdominal y quizás diarrea. [16] El síndrome de sobredosis típico observado con DNP y otros fenoles es una combinación de hipertermia , taquicardia , diaforesis y taquipnea . [16] [17] Debido al calor producido durante el desacoplamiento, la sobredosis de DNP superará el intento del cuerpo de mantener la homeostasis térmica y causará un aumento incontrolado y fatal de la temperatura corporal hasta 44 °C (111 °F). La alteración del metabolismo también conduce a la acumulación de potasio y fosfato , lo que potencialmente contribuye a la toxicidad. El DNP puede causar anomalías en la onda T y el segmento ST ; se han encontrado daños en el músculo cardíaco, los riñones y el hígado en la autopsia. [16] [17] Según un análisis de casos de sobredosis en el Reino Unido y los Estados Unidos, la taquicardia, la hiperpirexia , la acidosis y la agitación o confusión son predictores independientes de muerte por sobredosis. [37]
No existe un antídoto para el DNP y las estrategias de manejo se basan en la opinión de expertos y estudios de casos. [17] El tratamiento para la sobredosis es de apoyo y a menudo implica un enfriamiento agresivo utilizando métodos como baños de hielo y líquidos intravenosos. [35] [17] Grundlingh et al. recomiendan administrar carbón activado si el paciente se presenta dentro de una hora de la ingestión y usar vasopresores intravenosos o inotrópicos para controlar la presión arterial si es necesario. El cloruro de metiltioninio intravenoso puede tratar la metahemoglobinemia . Las benzodiazepinas pueden ayudar a controlar las convulsiones y el dantroleno se ha utilizado en un intento de controlar la hiperemia. [17] La reanimación cardiopulmonar (RCP) se ha utilizado en personas que murieron por sobredosis de DNP, pero no se conocen resultados exitosos. [17]
Durante la Primera Guerra Mundial , los trabajadores de municiones en Francia enfermaron y algunos murieron por exposición al DNP. [38] El académico de la Universidad de Stanford Maurice L. Tainter se enteró del efecto del DNP en el aumento de la tasa metabólica y la pérdida de peso y fue pionero en su uso como fármaco para bajar de peso. [1] [38] Aunque era consciente del estrecho índice terapéutico del DNP, Tainter probó los medicamentos en pacientes obesos y publicó resultados exitosos en 1933; la pérdida de peso promedio fue de 20 libras (9,1 kg) y la mayoría de los receptores no informaron efectos adversos. En 1934, Tainter estimó que al menos 100.000 personas habían sido tratadas con DNP en los Estados Unidos durante su primer año en el mercado y se habían reportado tres muertes relacionadas con el medicamento. [38] [1] Tainter argumentó que el DNP era altamente efectivo para aumentar la tasa metabólica (hasta un 50 por ciento) y evitaba los efectos circulatorios negativos de la tiroides desecada , otro fármaco para bajar de peso en uso en ese momento. [38]
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Otros médicos eran menos optimistas sobre los efectos adversos del DNP, y en 1935 el Consejo de Química y Farmacia de la Asociación Médica Estadounidense se negó a incluir el DNP en los Remedios Nuevos y No Oficiales con el argumento de que sus beneficios no excedían sus riesgos para la salud. [38] Los informes de formación de cataratas durante el uso de DNP administrado por un médico aparecieron el mismo año; en 1936, un oftalmólogo con sede en San Francisco estimó que 2.500 mujeres estadounidenses se habían quedado ciegas por el uso de DNP. [38] La opinión de los médicos se volvió en contra del fármaco, pero muchas personas compraron preparaciones de DNP directas al consumidor, comercializadas como un cosmético en lugar de un fármaco para evadir las regulaciones existentes. [38] [39]
Los riesgos del DNP se destacaron en la "Cámara de los Horrores", una exposición organizada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para explicar las limitaciones de las regulaciones de medicamentos estadounidenses existentes. En 1938, la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos aumentó la capacidad de la FDA para regular los medicamentos. El DNP se consideró tan tóxico que se prohibió para el consumo humano y en 1940 la FDA informó que no había evidencia de que se siguiera vendiendo para este propósito. [39] [38] Sin embargo, continuó usándose para la pérdida de peso. [35] William F. Loomis y Fritz Albert Lipmann descubrieron el mecanismo de acción del DNP y lo informaron en una publicación de 1948. [38]
Los informes sobre su uso aumentaron en el siglo XXI después de que el medicamento estuvo disponible en Internet. [35]
El DNP está prohibido para el consumo humano en muchos países. [1] Debido a que tiene algunos usos legítimos, en muchas jurisdicciones, el DNP es legal para vender, pero no para el consumo humano. [25] [40] [41] En Australia, todos los dinitrofenoles fueron clasificados como drogas peligrosas de la Lista 1 en 1956. En febrero de 2017, el DNP fue reclasificado como Lista 10 , "Sustancias de tal peligro para la salud que justifican la prohibición de venta, suministro y uso". [40] Desde el 1 de octubre de 2023, el DNP ha sido clasificado como un veneno regulado en el Reino Unido. [42] Es una sustancia prohibida (clase F4) en Brasil. [43] En los Estados Unidos, el DNP está clasificado como un nuevo fármaco en investigación ; recibió el estatus de fármaco huérfano para la enfermedad de Huntington . [44] El DNP ha sido prohibido por la Asociación Mundial Antidopaje desde 2015. [45]
Petróczi et al. recomiendan no realizar campañas que informen a la población sobre los riesgos del DNP porque podrían aumentar el uso de la droga. [25] Sin embargo, Sousa et al. sostienen que las campañas publicitarias en el Reino Unido a principios y mediados de la década de 2010 redujeron el uso del DNP. [1] En 2015, Interpol y la Agencia Mundial Antidopaje publicaron un aviso naranja advirtiendo sobre los peligros del DNP. [25]
En 1941, la Eastman Kodak Company , un distribuidor mayorista de DNP, fue investigada después de que parte de su producto se encontrara en píldoras dietéticas ilegales. [39] Nicholas Bachynsky , un médico de Texas, proporcionó el medicamento a los pacientes bajo el nombre de "Mitcal". Fue condenado por violar las leyes sobre medicamentos en 1986, pero continuó trabajando con DNP y además fue condenado por fraude en 2008. [35] [17] En 2018, un vendedor en el Reino Unido fue condenado por homicidio involuntario por vender DNP para consumo humano. La condena fue enviada a un nuevo juicio en 2020 por el Tribunal de Apelaciones inglés , donde el vendedor fue, una vez más, condenado por homicidio por negligencia grave . [46]