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Receptor cannabinoide

Estructuras CB 1 y CB 2

Los receptores cannabinoides , ubicados en todo el cuerpo, son parte del sistema endocannabinoide de los vertebrados, una clase de receptores de membrana celular en la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. [1] [2] [3] [4] Como es típico de los receptores acoplados a proteína G, los receptores cannabinoides contienen siete dominios que abarcan la transmembrana. [5] Los receptores cannabinoides son activados por tres grupos principales de ligandos :

Todos los endocannabinoides y fitocannabinoides son lipofílicos .

Existen dos subtipos conocidos de receptores cannabinoides, denominados CB 1 y CB 2. [6] [7] El receptor CB 1 se expresa principalmente en el cerebro ( sistema nervioso central o "SNC"), pero también en los pulmones , el hígado y los riñones . El receptor CB 2 se expresa principalmente en el sistema inmunológico , en las células hematopoyéticas , [8] y en partes del cerebro. [9]

Las secuencias proteicas de los receptores CB 1 y CB 2 son aproximadamente un 44% similares. [10] [11] Cuando solo se consideran las regiones transmembrana de los receptores, la similitud de aminoácidos entre los dos subtipos de receptores es aproximadamente del 68%. [5] Además, se han identificado variaciones menores en cada receptor. Los cannabinoides se unen de forma reversible y estereoselectiva a los receptores cannabinoides. Se han desarrollado cannabinoides selectivos de subtipos que teóricamente pueden tener ventajas para el tratamiento de ciertas enfermedades como la obesidad. [12]

Las enzimas involucradas en la biosíntesis/inactivación de endocannabinoides y la señalización endocannabinoide en general (que involucra objetivos distintos a los receptores de tipo CB1/2) se encuentran en todo el reino animal. [13]

Descubrimiento

La existencia de receptores cannabinoides en el cerebro fue descubierta a partir de estudios in vitro en la década de 1980, y el receptor fue designado como receptor cannabinoide tipo 1 o CB1. [14] [15] La secuencia de ADN que codifica un receptor cannabinoide acoplado a proteína G en el cerebro humano fue identificada y clonada en 1990. [16] [17] Estos descubrimientos llevaron a la determinación en 1993 de un segundo receptor cannabinoide cerebral llamado receptor cannabinoide tipo 2 o CB2. [15]

Un neurotransmisor para un posible sistema endocannabinoide en el cerebro y el sistema nervioso periférico , la anandamida (de 'ananda', sánscrito para ' felicidad '), se caracterizó por primera vez en 1992, [18] [19] [20] seguido por el descubrimiento de otros neurotransmisores de ácidos grasos que se comportan como cannabinoides endógenos que tienen un rango de eficacia bajo a alto para estimular los receptores CB1 en el cerebro y los receptores CB2 en la periferia. [15] [18]

Tipos

C.B.1

Se cree que los receptores cannabinoides tipo 1 (CB 1 ) son uno de los receptores acoplados a la proteína G αi más expresados ​​en el cerebro. Un mecanismo a través del cual funcionan es la supresión de la inhibición inducida por la despolarización mediada por endocannabinoides , una forma muy común de señalización retrógrada , en la que la despolarización de una sola neurona induce una reducción en la neurotransmisión mediada por GABA . Los endocannabinoides liberados de la neurona postsináptica despolarizada se unen a los receptores CB 1 en la neurona presináptica y causan una reducción en la liberación de GABA debido a la entrada limitada de iones de calcio presinápticos. [ cita médica necesaria ]

También se encuentran en otras partes del cuerpo. Por ejemplo, en el hígado, se sabe que la activación del receptor CB 1 aumenta la lipogénesis de novo . [21]

C.B.2

Los receptores CB 2 se expresan en las células T del sistema inmunológico , en los macrófagos y las células B , en las células hematopoyéticas y en el cerebro y el SNC (2019). [22] También tienen una función en los queratinocitos . También se expresan en las terminales nerviosas periféricas. Estos receptores desempeñan un papel en la antinocicepción o el alivio del dolor . En el cerebro, se expresan principalmente en las células microgliales , donde su papel sigue sin estar claro. Si bien los objetivos celulares más probables y los ejecutores de los efectos mediados por el receptor CB 2 de los endocannabinoides o agonistas sintéticos son las células inmunes y derivadas del sistema inmunológico (por ejemplo, leucocitos , varias poblaciones de linfocitos T y B, monocitos / macrófagos , células dendríticas , mastocitos , microglia en el cerebro, células de Kupffer en el hígado, astrocitos , etc.), el número de otros objetivos celulares potenciales se está expandiendo, incluyendo ahora células endoteliales y de músculo liso, fibroblastos de diversos orígenes, cardiomiocitos y ciertos elementos neuronales de los sistemas nerviosos periférico o central (2011). [8]

Otro

La existencia de receptores cannabinoides adicionales se ha sospechado durante mucho tiempo, debido a las acciones de compuestos como el cannabidiol anormal que produce efectos similares a los cannabinoides en la presión arterial y la inflamación , pero no activa ni CB 1 ni CB 2. [23] [ 24] Investigaciones recientes apoyan firmemente la hipótesis de que el receptor de N -araquidonoil glicina ( NAGly ) GPR18 es la identidad molecular del receptor de cannabidiol anormal y, además, sugiere que NAGly, el metabolito lipídico endógeno de la anandamida (también conocido como araquidonoiletanolamida o AEA), inicia la migración microglial dirigida en el SNC a través de la activación de GPR18 . [25] Otros estudios de biología molecular han sugerido que el receptor huérfano GPR55 debería de hecho caracterizarse como un receptor cannabinoide, sobre la base de la homología de secuencia en el sitio de unión. Estudios posteriores mostraron que GPR55 de hecho responde a los ligandos cannabinoides. [26] [27] Este perfil como un receptor distinto no CB 1 /CB 2 que responde a una variedad de ligandos cannabinoides tanto endógenos como exógenos, ha llevado a algunos grupos a sugerir que GPR55 debería categorizarse como el receptor CB 3 , y esta reclasificación puede seguir con el tiempo. [28] Sin embargo, esto se complica por el hecho de que se ha descubierto otro posible receptor cannabinoide en el hipocampo , aunque su gen aún no se ha clonado, [29] lo que sugiere que puede haber al menos dos receptores cannabinoides más por descubrir, además de los dos que ya se conocen. GPR119 se ha sugerido como un quinto posible receptor cannabinoide, [30] mientras que la familia PPAR de receptores hormonales nucleares también puede responder a ciertos tipos de cannabinoides. [31]

Señalización

Los receptores cannabinoides son activados por los cannabinoides, generados naturalmente dentro del cuerpo ( endocannabinoides ) o introducidos en el cuerpo como cannabis o un compuesto sintético relacionado. [10] Se producen respuestas similares cuando se introducen en métodos alternativos, solo que en una forma más concentrada que la que ocurre naturalmente.

Una vez que el receptor se activa, se activan múltiples vías de transducción de señales intracelulares . Al principio, se pensó que los receptores de cannabinoides inhibían principalmente la enzima adenilato ciclasa (y, por lo tanto, la producción de la molécula de segundo mensajero AMP cíclico ), e influían positivamente en los canales de potasio rectificadores internos (=Kir o IRK). [32] Sin embargo, ha aparecido un cuadro mucho más complejo en diferentes tipos de células, que implica otros canales de iones de potasio , canales de calcio , proteína quinasa A y C , Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun y muchos más. [32] Por ejemplo, en los leucocitos primarios humanos, CB 2 muestra un perfil de señalización complejo, activando la adenilato ciclasa a través de G αs estimuladores junto con la señalización clásica de G αi , e induce las vías ERK , p38 y pCREB . [33]

Sin embargo, no se ha informado de una separación entre los efectos psicotrópicos terapéuticamente indeseables y los clínicamente deseables con los agonistas que se unen a los receptores cannabinoides. El THC , así como los dos principales compuestos endógenos identificados hasta ahora que se unen a los receptores cannabinoides ( anandamida y 2-araquidonilglicerol (2-AG)), producen la mayoría de sus efectos al unirse a los receptores cannabinoides CB 1 y CB 2 . Si bien los efectos mediados por CB 1 , principalmente en el sistema nervioso central, se han investigado a fondo, los mediados por CB 2 no están igualmente bien definidos.

Se ha demostrado que la exposición prenatal al cannabis altera el sistema de señalización cannabinoide endógeno del feto. No se ha demostrado que esta alteración afecte directamente al desarrollo neurológico ni que cause anomalías cognitivas, conductuales o funcionales de por vida, pero puede predisponer a la descendencia a anomalías cognitivas y emocionales alteradas a causa de factores posnatales. [34] Además, la exposición prenatal al cannabis puede alterar el cableado de los circuitos cerebrales durante el desarrollo fetal y causar modificaciones moleculares significativas en los programas de desarrollo neurológico que pueden conducir a trastornos neurofisiológicos y anomalías conductuales. [35]

Tratamientos con cannabinoides

El tetrahidrocannabinol sintético (THC) se prescribe bajo la DCI dronabinol o la marca Marinol , para tratar los vómitos y mejorar el apetito , principalmente en personas con SIDA , así como para las náuseas y los vómitos refractarios en personas sometidas a quimioterapia . [36] El uso de THC sintético se está volviendo más común a medida que los beneficios conocidos se vuelven más prominentes dentro de la industria médica. El THC también es un ingrediente activo en nabiximols , un extracto específico de Cannabis que fue aprobado como fármaco botánico en el Reino Unido en 2010 como aerosol bucal para personas con esclerosis múltiple para aliviar el dolor neuropático , la espasticidad , la vejiga hiperactiva y otros síntomas. [37]

Ligandos

Afinidad de unión y selectividad de los ligandos cannabinoides:

Véase también

Referencias

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Enlaces externos