Los canales de potasio rectificadores de entrada ( K ir , IRK ) son un subconjunto específico de canales de potasio regulados por lípidos . Hasta la fecha, se han identificado siete subfamilias en varios tipos de células de mamíferos, [1] plantas, [2] y bacterias. [3] Son activados por fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato ( PIP 2 ). El mal funcionamiento de los canales se ha implicado en varias enfermedades. [4] [5] Los canales IRK poseen un dominio de poro, homólogo al de los canales iónicos regulados por voltaje , y segmentos transmembrana flanqueantes (TMS). Pueden existir en la membrana como homo- o heterooligómeros y cada monómero posee entre 2 y 4 TMS. En términos de función, estas proteínas transportan potasio (K + ) , con una mayor tendencia a la captación de K + que a la exportación de K + . [3] El proceso de rectificación interna fue descubierto por Denis Noble en las células del músculo cardíaco en la década de 1960 [6] y por Richard Adrian y Alan Hodgkin en 1970 en las células del músculo esquelético. [7]
Un canal que "rectifica hacia el interior" es aquel que permite el paso de corriente (carga positiva) con mayor facilidad en dirección hacia el interior (hacia el interior de la célula) que en dirección hacia el exterior (hacia el exterior de la célula). Se cree que esta corriente puede desempeñar un papel importante en la regulación de la actividad neuronal, al ayudar a estabilizar el potencial de membrana en reposo de la célula.
Por convención, la corriente entrante (carga positiva que se mueve hacia dentro de la célula) se muestra en la pinza de voltaje como una desviación hacia abajo, mientras que una corriente saliente (carga positiva que se mueve hacia fuera de la célula) se muestra como una desviación hacia arriba. En potenciales de membrana negativos al potencial de inversión del potasio , los canales de K + rectificadores hacia dentro apoyan el flujo de iones de K + cargados positivamente hacia dentro de la célula, empujando el potencial de membrana de nuevo al potencial de reposo. Esto se puede ver en la figura 1: cuando el potencial de membrana se fija negativo al potencial de reposo del canal (p. ej. -60 mV), fluye corriente entrante (es decir, fluye carga positiva hacia dentro de la célula). Sin embargo, cuando el potencial de membrana se establece positivo al potencial de reposo del canal (p. ej. +60 mV), estos canales pasan muy poca corriente. En pocas palabras, este canal pasa mucha más corriente en la dirección entrante que en la saliente, en su rango de voltaje operativo. Estos canales no son rectificadores perfectos, ya que pueden pasar algo de corriente saliente en el rango de voltaje hasta aproximadamente 30 mV por encima del potencial de reposo.
Estos canales difieren de los canales de potasio que son típicamente responsables de repolarizar una célula después de un potencial de acción , como los canales de potasio rectificadores retardados y de tipo A. Estos canales de potasio más "típicos" transportan preferentemente corrientes de potasio hacia afuera (en lugar de hacia adentro) en potenciales de membrana despolarizados, y pueden considerarse como "rectificadores hacia afuera". Cuando se descubrió por primera vez, la rectificación hacia adentro se denominó "rectificación anómala" para distinguirla de las corrientes de potasio hacia afuera. [8]
Los rectificadores de entrada también difieren de los canales de potasio del dominio de poro en tándem , que son en gran parte responsables de las corrientes de K + de "fuga" . [9] Algunos rectificadores de entrada, denominados "rectificadores de entrada débiles", transportan corrientes de K + de salida medibles a voltajes positivos al potencial de inversión de K + (que corresponden a, pero son mayores que, las pequeñas corrientes por encima de la línea de 0 nA en la figura 1). Estos, junto con los canales de "fuga", establecen el potencial de membrana en reposo de la célula. Otros canales de rectificación de entrada, denominados "rectificadores de entrada fuertes", transportan muy poca corriente de salida y son principalmente activos a voltajes negativos al potencial de inversión de K + , donde transportan corriente de entrada (las corrientes mucho mayores por debajo de la línea de 0 nA en la figura 1). [10]
El fenómeno de rectificación interna de los canales de Kirschner es el resultado del bloqueo de alta afinidad por parte de poliaminas endógenas , a saber, espermina , así como iones de magnesio , que taponan el poro del canal a potenciales positivos, lo que resulta en una disminución de las corrientes de salida. Este bloqueo dependiente del voltaje por parte de las poliaminas da como resultado una conducción eficiente de la corriente solo en la dirección interna. Si bien se entiende la idea principal del bloqueo por poliaminas, los mecanismos específicos aún son controvertidos. [11]
Todos los canales de Kirschner requieren fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP 2 ) para su activación. [12] PIP 2 se une a Kirschner 2.2 y lo activa directamente con propiedades similares a las de un agonista. [13] En este sentido, los canales de Kirschner son canales iónicos regulados por el ligando PIP 2 .
Los canales de Kirchner se encuentran en múltiples tipos de células, incluidos los macrófagos , las células cardíacas y renales , los leucocitos , las neuronas y las células endoteliales . Al mediar una pequeña corriente de K + despolarizante en potenciales de membrana negativos, ayudan a establecer el potencial de membrana en reposo y, en el caso del grupo Kirchner 3 , ayudan a mediar las respuestas inhibidoras de los neurotransmisores , pero sus funciones en la fisiología celular varían según los tipos de células:
La dependencia del voltaje puede ser regulada por K + externo , por Mg 2+ interno, por ATP interno y/o por proteínas G. Los dominios P de los canales IRK exhiben una similitud de secuencia limitada con aquellos de la familia VIC. Los rectificadores de entrada juegan un papel en el establecimiento de potenciales de membrana celular, y el cierre de estos canales tras la despolarización permite la ocurrencia de potenciales de acción de larga duración con una fase de meseta. Los rectificadores de entrada carecen de las hélices de detección de voltaje intrínsecas que se encuentran en muchos canales de la familia VIC. En algunos casos, los de Kir1.1a, Kir6.1 y Kir6.2, por ejemplo, se ha propuesto que la interacción directa con un miembro de la superfamilia ABC confiere propiedades funcionales y reguladoras únicas al complejo heteromérico, incluida la sensibilidad al ATP. Estos canales sensibles al ATP se encuentran en muchos tejidos corporales. Hacen que la actividad del canal responda a la relación ATP/ADP citoplasmática (el aumento de ATP/ADP cierra el canal). Los receptores de sulfonilurea humanos SUR1 y SUR2 (spQ09428 y Q15527, respectivamente) son las proteínas ABC que regulan los canales Kir6.1 y Kir6.2 en respuesta al ATP, y CFTR (TC #3.A.1.208.4) puede regular Kir1.1a. [16]
Se han determinado la estructura cristalina [17] y la función [18] de los miembros bacterianos de la familia IRK-C. KirBac1.1, de Burkholderia pseudomallei , tiene 333 residuos de aminoacilo (aas) de longitud con dos TMS N-terminales que flanquean un P-loop (residuos 1-150), y la mitad C-terminal de la proteína es hidrófila. Transporta cationes monovalentes con la selectividad: K ≈ Rb ≈ Cs ≫ Li ≈ Na ≈ NMGM ( N -metil- D -glucamina protonada ). La actividad es inhibida por Ba 2+ , Ca 2+ y pH bajo. [18]
Hay siete subfamilias de canales K ir , denominadas K ir 1 – K ir 7. [1] Cada subfamilia tiene múltiples miembros (es decir, K ir 2.1, K ir 2.2, K ir 2.3, etc.) que tienen secuencias de aminoácidos casi idénticas en todas las especies de mamíferos conocidas.
Los canales de Kir se forman a partir de proteínas de membrana homotetraméricas . Cada una de las cuatro subunidades proteicas idénticas está compuesta por dos hélices alfa que atraviesan la membrana (M1 y M2). Se pueden formar heterotetrámeros entre miembros de la misma subfamilia (es decir, Kir 2.1 y Kir 2.3 ) cuando los canales se sobreexpresan.