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Pericito

Los pericitos (antes llamados células de Rouget ) [1] son ​​células murales multifuncionales de la microcirculación que envuelven las células endoteliales que recubren los capilares de todo el cuerpo. [2] Los pericitos están incrustados en la membrana basal de los capilares sanguíneos, donde se comunican con las células endoteliales mediante contacto físico directo y señalización paracrina . [3] La morfología, distribución, densidad y huellas moleculares de los pericitos varían entre órganos y lechos vasculares. [4] [5] Los pericitos ayudan en el mantenimiento de las funciones homeostáticas y hemostáticas en el cerebro , donde uno de los órganos se caracteriza por una mayor cobertura de pericitos, y también sostienen la barrera hematoencefálica . [6] Estas células también son un componente clave de la unidad neurovascular , que incluye células endoteliales, astrocitos y neuronas . [7] [8] Se ha postulado que los pericitos regulan el flujo sanguíneo capilar [9] [10] [11] [12] y la eliminación y fagocitosis de los restos celulares in vitro. [13] Los pericitos estabilizan y controlan la maduración de las células endoteliales mediante la comunicación directa entre la membrana celular, así como a través de la señalización paracrina. [14] Una deficiencia de pericitos en el sistema nervioso central puede provocar un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. [6]

Estructura

Unión de células en hendidura creada entre dos células vecinas por la conexina.

En el sistema nervioso central (SNC), los pericitos envuelven las células endoteliales que recubren el interior del capilar. Estos dos tipos de células se pueden distinguir fácilmente entre sí en función de la presencia del núcleo redondo prominente del pericito en comparación con el núcleo alargado y plano de las células endoteliales. [7] Los pericitos también proyectan extensiones en forma de dedos que envuelven la pared capilar, lo que permite que las células regulen el flujo sanguíneo capilar. [6]

Tanto los pericitos como las células endoteliales comparten una membrana basal donde se realizan una variedad de conexiones intercelulares. Muchos tipos de moléculas de integrina facilitan la comunicación entre los pericitos y las células endoteliales separadas por la membrana basal. [6] Los pericitos también pueden formar conexiones directas con células vecinas mediante la formación de disposiciones de clavija y zócalo en las que partes de las células se entrelazan, de manera similar a los engranajes de un reloj. En estos sitios de entrelazado, se pueden formar uniones en hendidura , que permiten que los pericitos y las células vecinas intercambien iones y otras moléculas pequeñas. [6] Las moléculas importantes en estas conexiones intercelulares incluyen N-cadherina , fibronectina , conexina y varias integrinas. [7]

En algunas regiones de la membrana basal se pueden encontrar placas de adhesión compuestas por fibronectina, las cuales facilitan la conexión de la membrana basal con la estructura citoesquelética compuesta por actina y la membrana plasmática de los pericitos y las células endoteliales. [6]

Función

Regeneración del músculo esquelético y formación de grasa.

Los pericitos del músculo estriado esquelético pertenecen a dos poblaciones distintas, cada una con su propia función. El primer subtipo de pericito (tipo 1) puede diferenciarse en células grasas , mientras que el otro (tipo 2) en células musculares. El tipo 1 se caracteriza por la expresión negativa de nestina (PDGFRβ+CD146+Nes-) y el tipo 2 se caracteriza por la expresión positiva de nestina (PDGFRβ+CD146+Nes+). Si bien ambos tipos pueden proliferar en respuesta a una lesión inducida por glicerol o BaCl 2 , los pericitos de tipo 1 dan lugar a células adipogénicas solo en respuesta a la inyección de glicerol y los de tipo 2 se vuelven miogénicos en respuesta a ambos tipos de lesión . Se desconoce en qué medida los pericitos de tipo 1 participan en la acumulación de grasa.

Angiogénesis y supervivencia de las células endoteliales

Los pericitos también están asociados con la diferenciación y multiplicación de células endoteliales, la angiogénesis , la supervivencia de señales apoptóticas y el viaje. Ciertos pericitos, conocidos como pericitos microvasculares, se desarrollan alrededor de las paredes de los capilares y ayudan a cumplir esta función. Los pericitos microvasculares pueden no ser células contráctiles, ya que carecen de isoformas de alfa- actina , estructuras que son comunes entre otras células contráctiles. Estas células se comunican con las células endoteliales a través de uniones en hendidura y, a su vez, hacen que las células endoteliales proliferen o se inhiban selectivamente. Si este proceso no ocurriera, podría producirse hiperplasia y morfogénesis vascular anormal . Estos tipos de pericitos también pueden fagocitar proteínas exógenas. Esto sugiere que el tipo de célula podría haberse derivado de la microglia . [15]

Se ha propuesto una relación de linaje con otros tipos de células, incluidas las células musculares lisas , [16] células neuronales, [16] glía NG2 , [17] fibras musculares , adipocitos , así como fibroblastos [18] y otras células madre mesenquimales . Sin embargo, si estas células se diferencian entre sí es una pregunta pendiente en el campo. La capacidad regenerativa de los pericitos se ve afectada por el envejecimiento. [18] Tal versatilidad es útil, ya que remodelan activamente los vasos sanguíneos en todo el cuerpo y, por lo tanto, pueden mezclarse homogéneamente con el entorno tisular local. [19]

Además de crear y remodelar los vasos sanguíneos, se ha descubierto que los pericitos protegen a las células endoteliales de la muerte por apoptosis o elementos citotóxicos . Se ha demostrado in vivo que los pericitos liberan una hormona conocida como aminopeptidasa pericítica N/pAPN que puede ayudar a promover la angiogénesis. Cuando esta hormona se mezcló con células endoteliales cerebrales , así como con astrocitos, los pericitos se agruparon en estructuras que se parecían a los capilares. Además, cuando el grupo experimental contenía todo lo siguiente con la excepción de los pericitos, las células endoteliales sufrirían apoptosis. [ más explicación necesaria ] Por lo tanto, se concluyó que los pericitos deben estar presentes para garantizar el funcionamiento adecuado de las células endoteliales, y los astrocitos deben estar presentes para garantizar que ambos permanezcan en contacto. Si no, entonces no puede ocurrir una angiogénesis adecuada. [20] También se ha descubierto que los pericitos contribuyen a la supervivencia de las células endoteliales, ya que secretan la proteína Bcl-w durante la comunicación celular. Bcl-w es una proteína instrumental en la vía que refuerza la expresión de VEGF-A y desalienta la apoptosis. [21] Aunque hay cierta especulación sobre por qué VEGF es directamente responsable de prevenir la apoptosis, se cree que es responsable de modular las vías de transducción de señales apoptóticas e inhibir la activación de las enzimas inductoras de apoptosis . Dos mecanismos bioquímicos utilizados por VEGF para lograr esto serían la fosforilación de la quinasa reguladora extracelular 1 (ERK-1, también conocida como MAPK3), que sostiene la supervivencia celular a lo largo del tiempo, y la inhibición de la proteína quinasa activada por estrés/quinasa c-jun-NH2, que también promueve la apoptosis. [22]

Barrera hematoencefálica

Los pericitos desempeñan un papel crucial en la formación y funcionalidad de la barrera hematoencefálica . Esta barrera está compuesta por células endoteliales y asegura la protección y funcionalidad del cerebro y del sistema nervioso central. Se ha descubierto que los pericitos son cruciales para la formación postnatal de esta barrera. Los pericitos son responsables de la formación de uniones estrechas y el tráfico de vesículas entre las células endoteliales. Además, permiten la formación de la barrera hematoencefálica al inhibir los efectos de las células inmunes del SNC (que pueden dañar la formación de la barrera) y al reducir la expresión de moléculas que aumentan la permeabilidad vascular. [23]

Además de la formación de la barrera hematoencefálica, los pericitos también desempeñan un papel activo en su funcionalidad. Los modelos animales de pérdida de desarrollo de pericitos muestran un aumento de la transcitosis endotelial, así como una zonificación arteriovenosa sesgada, un aumento de la expresión de moléculas de adhesión leucocítica y microaneurismas. [24] [25] También se ha teorizado que la pérdida o disfunción de los pericitos contribuye a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer , [26] [27] [28] el Parkinson y la ELA [29] a través de la ruptura de la barrera hematoencefálica.

Circulación sanguínea

Cada vez hay más pruebas que sugieren que los pericitos pueden regular el flujo sanguíneo a nivel capilar. En el caso de la retina, se han publicado películas [12] que muestran que los pericitos contraen los capilares cuando se altera su potencial de membrana para provocar la entrada de calcio, y en el cerebro se ha informado de que la actividad neuronal aumenta el flujo sanguíneo local al inducir a los pericitos a dilatar los capilares antes de que se produzca la dilatación de las arteriolas aguas arriba. [11] Esta área es controvertida, ya que un estudio de 2015 afirma que los pericitos no expresan proteínas contráctiles y no son capaces de contraerse in vivo, [10] aunque este último artículo ha sido criticado por utilizar una definición muy poco convencional de pericito que excluye explícitamente a los pericitos contráctiles. [30] Parece que diferentes vías de señalización regulan la constricción de los capilares por parte de los pericitos y de las arteriolas por parte de las células musculares lisas. [31] Estudios recientes en ratas han encontrado una vía de señalización en la que después de una lesión de la médula espinal y una hipoxia inducida por debajo de la lesión, hay un exceso de actividad de los receptores de monoamina en los pericitos que contrae localmente los capilares y reduce el flujo sanguíneo a niveles isquémicos. [32]

Los pericitos son importantes para mantener la circulación. En un estudio en ratones adultos con deficiencia de pericitos, el flujo sanguíneo cerebral disminuyó con una regresión vascular simultánea debido a la pérdida de endotelios y pericitos. Se informó de una hipoxia significativamente mayor en el hipocampo de los ratones con deficiencia de pericitos, así como de inflamación y deterioro del aprendizaje y la memoria . [33]

Importancia clínica

Debido a su papel crucial en el mantenimiento y la regulación de la estructura de las células endoteliales y el flujo sanguíneo, se observan anomalías en la función de los pericitos en muchas patologías. Pueden estar presentes en exceso, lo que conduce a enfermedades como la hipertensión y la formación de tumores, o en deficiencia, lo que conduce a enfermedades neurodegenerativas.

Hemangioma

Las fases clínicas del hemangioma presentan diferencias fisiológicas, correlacionadas con perfiles inmunofenotípicos por Takahashi et al. Durante la fase proliferativa temprana (0-12 meses) los tumores expresan antígeno nuclear de células proliferantes (pericitosna), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y colagenasa tipo IV, los dos primeros localizados tanto en el endotelio como en los pericitos, y el último en el endotelio. Los marcadores vasculares CD31, factor de von Willebrand (vWF) y actina de músculo liso (marcador de pericitos) están presentes durante las fases de proliferación e involución, pero se pierden después de que la lesión está completamente involucionada. [34]

Hemangiopericitoma

Imagen de un tumor fibroso solitario que probablemente sea un hemangiopericitoma. Rodea un vaso sanguíneo con forma de asta de ciervo, lo que resulta de la disposición de los pericitos alrededor del vaso.

El hemangiopericitoma es una neoplasia vascular rara, o crecimiento anormal, que puede ser benigna o maligna. En su forma maligna, puede producir metástasis en los pulmones, el hígado, el cerebro y las extremidades. Se manifiesta con mayor frecuencia en el fémur y la tibia proximal como un sarcoma óseo, y suele encontrarse en personas mayores, aunque se han encontrado casos en niños. El hemangiopericitoma es causado por la superposición excesiva de láminas de pericitos alrededor de vasos sanguíneos mal formados. El diagnóstico de este tumor es difícil debido a la incapacidad de distinguir los pericitos de otros tipos de células mediante microscopía óptica. El tratamiento puede implicar la extirpación quirúrgica y la radioterapia, según el nivel de penetración ósea y la etapa de desarrollo del tumor. [35]

Retinopatía diabética

La retina de los individuos diabéticos a menudo presenta pérdida de pericitos, y esta pérdida es un factor característico de las primeras etapas de la retinopatía diabética . Los estudios han encontrado que los pericitos son esenciales en los individuos diabéticos para proteger las células endoteliales de los capilares retinianos. Con la pérdida de pericitos, se forman microaneurismas en los capilares. En respuesta, la retina aumenta su permeabilidad vascular, lo que lleva a la hinchazón del ojo a través de un edema macular , o forma nuevos vasos que permean la membrana vítrea del ojo. El resultado final es la reducción o pérdida de la visión. [36] Si bien no está claro por qué se pierden pericitos en pacientes diabéticos, una hipótesis es que el sorbitol tóxico y los productos finales de la glicación avanzada (AGE) se acumulan en los pericitos. Debido a la acumulación de glucosa, la vía del poliol aumenta su flujo y el sorbitol y la fructosa intracelulares se acumulan. Esto conduce a un desequilibrio osmótico, que resulta en daño celular. La presencia de niveles elevados de glucosa también conduce a la acumulación de AGE, que también dañan las células. [37]

Enfermedades neurodegenerativas

Los estudios han encontrado que la pérdida de pericitos en el cerebro adulto y envejecido conduce a la interrupción de la perfusión cerebral adecuada y el mantenimiento de la barrera hematoencefálica, lo que causa neurodegeneración y neuroinflamación. [38] La apoptosis de los pericitos en el cerebro envejecido puede ser el resultado de una falla en la comunicación entre los factores de crecimiento y los receptores en los pericitos. El factor de crecimiento derivado de plaquetas B ( PDGFB ) se libera de las células endoteliales en la vasculatura cerebral y se une al receptor PDGFRB en los pericitos, iniciando su proliferación e inversión en la vasculatura.

Los estudios inmunohistoquímicos de tejido humano de la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica muestran pérdida de pericitos y deterioro de la barrera hematoencefálica. Los modelos de ratón deficientes en pericitos (que carecen de genes que codifican pasos en la cascada de señalización PDGFB:PDGFRB) y que tienen una mutación que causa Alzheimer han exacerbado la patología similar a la enfermedad de Alzheimer en comparación con los ratones con una cobertura de pericitos normal y una mutación que causa Alzheimer.

Ataque

En caso de accidente cerebrovascular , los pericitos contraen los capilares cerebrales y luego mueren, lo que puede provocar una disminución duradera del flujo sanguíneo y la pérdida de la función de la barrera hematoencefálica, aumentando la muerte de células nerviosas. [11]

Investigación

Interacciones endoteliales y pericíticas

Las células endoteliales y los pericitos son interdependientes y la falla de la comunicación adecuada entre los dos tipos de células puede conducir a numerosas patologías humanas. [39]

Existen varias vías de comunicación entre las células endoteliales y los pericitos. La primera es la señalización del factor de crecimiento transformante (TGF), que está mediada por las células endoteliales. Esto es importante para la diferenciación de los pericitos. [40] [41] La señalización de angiopoyetina 1 y Tie-2 es esencial para la maduración y estabilización de las células endoteliales. [42] La señalización de la vía del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) de las células endoteliales recluta pericitos, de modo que estos puedan migrar a los vasos sanguíneos en desarrollo. Si esta vía está bloqueada, conduce a una deficiencia de pericitos. [43] La señalización de esfingosina-1-fosfato (S1P) también ayuda al reclutamiento de pericitos mediante la comunicación a través de receptores acoplados a proteína G. S1P envía señales a través de GTPasas que promueven el tráfico de N-cadherina a las membranas endoteliales. Este tráfico fortalece los contactos endoteliales con los pericitos. [44]

La comunicación entre las células endoteliales y los pericitos es vital. La inhibición de la vía del PDGF conduce a una deficiencia de pericitos. Esto causa hiperplasia endotelial, uniones anormales y retinopatía diabética. [36] La falta de pericitos también causa una regulación positiva del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que conduce a fugas vasculares y hemorragias . [45] La angiopoyetina 2 puede actuar como antagonista de Tie-2, [46] desestabilizando las células endoteliales, lo que resulta en una menor interacción entre las células endoteliales y los pericitos. Esto ocasionalmente conduce a la formación de tumores. [47] De manera similar a la inhibición de la vía del PDGF, la angiopoyetina 2 reduce los niveles de pericitos, lo que conduce a la retinopatía diabética. [48]

Cicatrización

Por lo general, los astrocitos se asocian con el proceso de cicatrización en el sistema nervioso central , formando cicatrices gliales . Se ha propuesto que un subtipo de pericitos participa en esta cicatrización de una manera independiente de la glía. A través de estudios de seguimiento de linaje, se hizo un seguimiento de estos subtipos de pericitos después del accidente cerebrovascular, lo que reveló que contribuyen a la cicatriz glial al diferenciarse en miofibroblastos y depositar matriz extracelular. [49] Sin embargo, esto sigue siendo controvertido, ya que estudios más recientes sugieren que es probable que el tipo de célula seguido en estos estudios de cicatrices no sean pericitos, sino fibroblastos. [50] [51]

Contribución a la neurogénesis adulta

La evidencia emergente (a partir de 2019) sugiere que los pericitos microvasculares neuronales, bajo la instrucción de las células gliales residentes, se reprograman en interneuronas y enriquecen los microcircuitos neuronales locales. [52] Esta respuesta se amplifica por la angiogénesis concomitante.

Véase también

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